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2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备和应用
2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备和应用背景及概述
2-氨基-3-苄氧基吡啶是一种医药中间体,可由2-氨基-3-羟基吡啶与苄基氯一步反应制备得到。2-氨基-3-苄氧基吡啶可用于制备利哌酮中间体3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备和应用制备
控温40℃以下,向300L不锈钢反应釜中加入48L纯化水,搅拌条件下缓慢加入48kg氢氧化钠,搅拌至溶解。向氢氧化钠溶液中依次加入16kg2-氨基-3-羟基吡啶、1.6kg四丁基溴化铵、17.92L氯化苄,加毕升温至70~75℃反应6小时,停止搅拌,静置、分液;水相用甲苯萃取(20Lx3);纯化水洗涤(30Lx2),收集有机相,浓缩至有大量固体析出,控温0~5℃,搅拌析晶2小时,离心,滤饼用3.2L预冷的甲苯淋洗,50~55℃下真空干燥3小时,得中间体II2-氨基-3-苄氧基吡啶22.5kg,摩尔收率77.3%,纯度99.53%。
2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备和应用应用
2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备和应用中间体III:9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
搅拌条件下,向50L玻璃反应釜内依次加入13.6L甲苯,8.5kg2-氨基-3-苄氧基吡啶,8.4kgα-乙酰基-γ-丁内酯,450g对甲苯磺酸,加毕,升温至回流,及时分出反应生成的水,HPLC检测至2-氨基-3-苄氧基吡啶剩余小于2%,停止加热,减压蒸馏至析出大部分固体,停止减压蒸馏,降温至0~5℃,搅拌析晶2小时,抽滤得粗品11.7kg。鼓风干燥至恒重,将粗品加入盛有7.7L甲醇的50L反应釜中,加热回流约1小时,然后降温至0~5℃,保温搅拌1h,抽滤,鼓风干燥得亮黄色固体中间体III,亮黄色固体,9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮11.5kg,摩尔收率87.3%,纯度9羟基吡啶9.62%。
2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备和应用中间体IV:9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
室温搅拌条件下,向10L三口瓶内依次加入3600ml乙二醇二甲醚,1800g9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,分散均匀后,缓慢滴加1620ml三氯氧磷。加毕,升温至回流6h,停止加热,降至室温。将反应液缓慢加入到盛有0~5℃7.5L冷水的50L玻璃反应釜中淬灭,加毕得黄色溶液,用20%氢氧化钠溶液调节pH至7~8,溶液变砖红色,有大量固体产生,继续搅拌1小时,抽滤,滤饼用40~50℃的纯化水洗涤三次(1800mlx3),滤饼放入烘箱,50℃下鼓风干燥8h,得中间体IV,粉红色固体,9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮1650g,摩尔收率:86.5%,纯度99.70%。
2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备和应用中间体I:3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备(不加脱色剂)
25~30℃,向100L氢化反应瓶中依次加入50mL乙醇、2.5ml浓硫酸、5.0g9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,开启搅拌溶解,向反应瓶中加入0.75g5%干钯炭,氮气置换三次,氢气置换三次,控制氢气压力范围25psi,反应23小时,过滤,将滤液减压旋蒸浓缩;向浓缩残余物中加入二氯甲烷30mL和纯化水15mL,搅拌溶解,0~10℃下用10%NaOH调pH至7.00,静置分液,水相用30mLx2二氯甲烷萃取,合并有机相,碳酸钬无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液浓缩得墨绿色固体残余物,向残余物中加入30mL乙酸乙酯,加热回流至溶清,向滤液中加入30ml石油醚,降温至0~5℃,搅拌析晶2小时,过滤,滤饼于鼓风干燥箱中,50~55℃干燥至恒重出料,得关键中间体I,灰色固体粉末,3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2.54g,摩尔收率68.9%。纯度:98.54%,掉氯副产物化合物V:0.30%。
参考文献
[1][中国发明,中国发明授权]CN201710530282.X一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法
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