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4-溴-2-氯苯磺胺的应用
背景及概述
4-溴-2-氯苯磺胺是一种胺基类衍生物,可用作医药中间体。
制备[1]
向4-溴-2-氯苯磺酰氯(2.50g,8.45mmol)的THF(25ml)溶液中加入氨(25%,6.3ml,84.5mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯(70ml)和水(50mL)。分离有机相,用盐酸(1M,50ml)和盐水(2×30ml)洗涤,用硫酸钠干燥。蒸发后,得到产物,为白色固体(2.05g,90%)。
应用 [2]
WO2009064848报道了4-溴-2-氯苯磺胺用于制备一种NS5B聚合酶抑制剂。NS5B是RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp),参与HCV RNA复制,根据其结构不同分为核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂两大类,这两类药物作用机制不同,可以联合应用。
核苷类聚合酶抑制剂(NPI)是经过糖基化或者碱基化修饰的核苷类似物,通过模拟酶的天然底物,竞争作用于NS5B的催化活性位点,插入到新合成的核苷酸链中,使链的延伸终止,从而阻断HCV的生命周期。NS5B的活性位点具有高度保守性,因此对HCV所有基因型均有效。WO2009064848报道了化合物178即是一种NS5B聚合酶抑制剂,合成如下:
化合物178的制备参照下述化合物98中所述的方法,由5-氯-3-(1,4-二氢 - 2,4-二氧代-3(2H)-喹唑啉基)-1-甲基 - 1H-吲哚-2-羧酸制备化合物178,其中使用4-溴-2-氯苯磺酰胺替换甲磺酰胺。 LCMS(M + H)622.3。化合物98的制备:向5-氯-3-(1,4-二氢 - 2,4-二氧代-3(2H)-喹唑啉基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(0.20g,0.41mmol)的无水THF(3mL)和无水DMF(1mL)溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(66mg,0.41mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温,加入甲磺酰胺(39mg,0.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟,加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(62mg,0.41mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 加入乙酸乙酯(50mL),有机层用1N盐酸和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层。 减压蒸发有机溶剂。 通过RP-HPLC纯化粗产物。
主要参考资料
[1] PCT Int. Appl., 2009007015, 15 Jan 2009
[2] From PCT Int. Appl., 2009064848, 22 May 2009
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