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利拉萘酯 | CAS88678-31-3

利拉萘酯
利拉萘酯 基本信息
CAS号 88678-31-3 分子式 C18H20N2O2S
分子量 328.42900 精确质量 328.12500
PSA 66.68000 LogP 3.76910
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基础参数

CAS号：
88678-31-3
分子式：
C18H20N2O2S
分子量：
328.42900
中文名称：
利拉萘酯
英文名称：
中文别名：
利拉萘酯;N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氢)-2-萘酯;利拉柰酯
英文别名：
O-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) N-(6-methoxypyridin-2-yl)-N-methylcarbamothioate;
Liranaftato;
Zefnart;
Liranaftate;
M-732;
Liranaftatum;
Piritetrate
精确分子量/精确质量：
328.12500
极性分子表面积/PSA：
66.68000
油水分配系数/LogP：
3.76910
LogP值指的是某物质在正辛醇/水两相体系中的分配系数的对数值，反映了物质在油水两相中的分配情况。其中、LogP值越大，说明该物质越亲油；反之，LogP值越小，则说明该物质越亲水。
InChI：
InChI=1/C18H20N2O2S/c1-20(16-8-5-9-17(19-16)21-2)18(23)22-15-11-10-13-6-3-4-7-14(13)12-15/h5,8-12H,3-4,6-7H2,1-2H3

合成方法

制备方法

主要有四种合成路线和方法:其一是将5,6,7,8-四氢-2-萘酚与N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯缩合;其二是6-甲氧基-2-甲氨基吡啶与5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯缩合;其三是将N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸钠与2-(2,4-二硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氢萘缩合;其四是将中间体N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸-2,4-二硝基苯酯与5,6,7,8-四氢-2-萘酚缩合.推荐方法二的合成方法和路线. (1).6-甲氧基-2-甲氨基吡啶的制备 在1L的不锈钢高压釜中加入2,6-二氯吡啶270g(1.82mol)、30%甲胺水溶液567g(含甲胺170g)(5.48mol),密闭高压釜,开搅拌升温至135~140 oC反应3 ~4h,反应过程中釜内压力约为0.8~1.3Mpa.反应毕,冷至60 oC,加入48%的溶液92ml,加热至100 oC保持2h.以便除去过量的甲胺(可回收甲胺98%).再将其冷至50 oC以下,将混合物转移至2L分液漏斗,用苯(270ml*3)提取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩除苯,冷至50 oC加入140ml无水甲醇,得6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液. 在1L高压釜加入6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液和新鲜制备的甲醇钠187g(3.46mol),密闭反应釜#搅拌升温至145~150oC,保温反应4h(釜内压力大约为1MPa).反应毕,冷至50oC,加水430ml,剩余物用氯仿(100ml×4)提取,合并氯仿层,减压蒸除氯仿,得油状物6-甲氧基-2-甲氨基吡啶213g,收率84%左右,无需进一步纯化,直接用于下步反应. (2)5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯的制备 在反应瓶中加入硫光气(纯度95%)12.7g(0.105mol),四氯化碳75ml,搅拌,冰水浴冷却到5 oC 以下,于1.5~2h内滴加5,6,7,8-四氢-2-萘酚[14.8g(0.100mol)]的NaOH(2mol/L,50ml)溶液,控制滴加过程温度5~6 oC,滴毕,继续搅拌反应5~15h(用HPLC跟踪,5,6,7,8-四氢-2-萘酚消失,则反 应达终点).反应毕,将反应混合液用水洗,分相,有机相减压蒸除溶剂,得粗品21.5g,进行真空蒸馏,收集106~112 oC/39.996Pa馏分,得精制品5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯 18g油状物,收率79.5%(中真空蒸馏收率84%). (3)利拉萘酯的合成 在反应瓶中加粗制6-甲氧基-2-甲氨基吡啶 19.6g(折合0.128mol)、异丙醇250ml、水100ml、无水K2CO3 29.4g, 于室温下1~1.5h内滴加5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯 41.9g(0.128mol)的异丙醇100ml的溶液.滴毕,继续在室温搅拌反应4~5h,当反应瓶产生多量结晶沉淀时反应终了(一般反应5~6h).加水500ml,充分搅拌则析出大量结晶,过滤,滤饼水洗至中性,抽干,干燥,得粗品50g,用无水乙醇200ml重结晶,过滤,滤饼用少量冰冷乙醇洗涤,抽干,干燥得利拉萘酯 31g,收率73.7%,mp97~99 oC,纯度99.5~99.8%(HPLC法)。(注意:5,6,7,8-四氢-2-萘酚按文献 制备.)

合成制备方法

主要有四种合成路线和方法:其一是将5,6,7,8-四氢-2-萘酚与N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯缩合;其二是6-甲氧基-2-甲氨基吡啶与5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯缩合;其三是将N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸钠与2-(2,4-二硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氢萘缩合;其四是将中间体N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸-2,4-二硝基苯酯与5,6,7,8-四氢-2-萘酚缩合.推荐方法二的合成方法和路线.

(1).6-甲氧基-2-甲氨基吡啶的制备

在1L的不锈钢高压釜中加入2,6-二氯吡啶270g(1.82mol)、30%甲胺水溶液567g(含甲胺170g)(5.48mol),密闭高压釜,开搅拌升温至135~140 ºC反应3 ~4h,反应过程中釜内压力约为0.8~1.3Mpa.反应毕,冷至60 ºC,加入48%的溶液92ml,加热至100 ºC保持2h.以便除去过量的甲胺(可回收甲胺98%).再将其冷至50 ºC以下,将混合物转移至2L分液漏斗,用苯(270ml*3)提取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩除苯,冷至50 ºC加入140ml无水甲醇,得6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液.

在1L高压釜加入6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液和新鲜制备的甲醇钠187g(3.46mol),密闭反应釜#搅拌升温至145~150ºC,保温反应4h(釜内压力大约为1MPa).反应毕,冷至50ºC,加水430ml, 剩余物用氯仿(100ml×4)提取, 合并氯仿层,减压蒸除氯仿,得油状物6-甲氧基-2-甲氨基吡啶213g,收率84% 左右,无需进一步纯化,直接用于下步反应.

(2)5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯的制备

在反应瓶中加入硫光气(纯度95%)12.7g(0.105mol),四氯化碳75ml,搅拌,冰水浴冷却到5 ºC

以下,于1.5~2h内滴加5,6,7,8-四氢-2-萘酚[14.8g(0.100mol)]的NaOH(2mol/L,50ml)溶液,控制滴加过程温度5~6 ºC,滴毕,继续搅拌反应5~15h(用HPLC跟踪,5,6,7,8-四氢-2-萘酚消失,则反

应达终点).反应毕,将反应混合液用水洗,分相,有机相减压蒸除溶剂,得粗品21.5g,进行真空蒸馏,收集106~112 ºC/39.996Pa馏分,得精制品5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯 18g油状物,收率79.5%(中真空蒸馏收率84%).

(3)利拉萘酯的合成

在反应瓶中加粗制6-甲氧基-2-甲氨基吡啶 19.6g(折合0.128mol)、异丙醇250ml、水100ml、无水K2CO3 29.4g,

于室温下1~1.5h内滴加5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯 41.9g(0.128mol)的异丙醇100ml的溶液.滴毕,继续在室温搅拌反应4~5h,当反应瓶产生多量结晶沉淀时反应终了(一般反应5~6h).加水500ml,充分搅拌则析出大量结晶,过滤,滤饼水洗至中性,抽干,干燥,得粗品50g,用无水乙醇200ml重结晶,过滤,滤饼用少量冰冷乙醇洗涤,抽干,干燥得利拉萘酯 31g,收率73.7%,mp97~99 ºC,纯度99.5~99.8%(HPLC法)。(注意：5,6,7,8-四氢-2-萘酚按文献[27,28]制备.)

凯茵合作品牌

用途&贮存

利拉萘酯API。

用途

1.该品为角鲨烯环氧化酶抑制剂抗真菌药，结构与托萘酯相似，属硫代氨基甲酸类。通过抑制真菌细
胞的三十碳六烯环氧化反应，抑制细胞膜构成成分麦角固醇的合成而发挥其抗真菌的作用。用于浅表皮肤真菌感染，包括体癣、股癣、手足癣、花斑癣等，对毛发癣菌属(MIC<0.5mg/mL)，小孢子菌属和絮状表皮癣菌也特别有效。另外，它对一些致病酵母菌也有很好的活性。新型隐球菌对该药也较敏感。
2. 本品为硫代氨基甲酸酯类抗真菌新药.它通过抑制真菌细胞的麦甾醇生物合成,促使三十碳六烯蓄积而达到抗真菌作用.其抗真菌谱广,对包括须发癣在内的皮肤真菌有极强的抗真菌活性,其抗真菌活性为托萘酯的8倍,对红色毛癣菌作用尤为明显,而且毒性小#耐药性小.临床用于毛癣菌感染的治疗,尤以对红色毛癣菌感染治疗效果极佳,也可用于各种真菌感染性疾患的治疗.

CAS号：88678-31-3

分子式：C18H20N2O2S

分子量：328.42900

中文名称：利拉萘酯

英文名称：O-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) N-(6-methoxypyridin-2-yl)-N-methylcarbamothioate

中文别名：利拉萘酯;
N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氢)-2-萘酯;
利拉柰酯

英文别名：O-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) N-(6-methoxypyridin-2-yl)-N-methylcarbamothioate;
Liranaftato;
Zefnart;
Liranaftate;
M-732;
Liranaftatum;
Piritetrate

精确分子量/精确质量：328.12500

极性分子表面积/PSA：66.68000

油水分配系数/LogP：
LogP值指的是某物质在正辛醇/水两相体系中的分配系数的对数值，反映了物质在油水两相中的分配情况。其中、LogP值越大，说明该物质越亲油；反之，LogP值越小，则说明该物质越亲水。

InChI：InChI=1/C18H20N2O2S/c1-20(16-8-5-9-17(19-16)21-2)18(23)22-15-11-10-13-6-3-4-7-14(13)12-15/h5,8-12H,3-4,6-7H2,1-2H3

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TAG：利拉萘酯,O-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl N-6-methoxypyridin-2-yl-N-methylcarbamothioate,CAS88678-31-3
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