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达比加群酯中间体1的合成方法
达比加群酯中间体1的合成方法背景及概述
达比加群酯中间体1可用于合成达比加群酯。达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发,于2008年4月在德国和英国率先上市。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂,是Dabigatran的前体药物,属非肽类的凝血酶抑制剂。其化学名称为:3-[[2-[[[4-[[[己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐。
达比加群酯中间体1的合成方法制备
1)向1000mL反应瓶中加入4-甲氨基-3-硝基苯甲酸50g、二氯甲烷300mL、DMF3mL,搅拌下加热至40℃后,滴加氯化亚砜90g,0.5h滴加完毕,保持40℃回流反应5h,减压浓缩至干,得黄色固体;
2)在步骤1)所得产物中加入500mL二氯甲烷,搅拌至固体基本溶解,加入三乙胺38.5g,加热至40℃后,滴加N-2-吡啶基-丙氨酸乙酯45g,0.5h滴加完毕,保持40℃回流反应5h;待反应液降至室温后,分别用600mL饱和碳酸氢钠溶液和600mL水洗涤,萃取所得有机层用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液浓缩至干得油状物,加入500mL无水乙醇溶解,搅拌降温结晶,-7℃冷冻过夜,次日抽滤,50℃真空烘干2h,得黄色固体64.4g,HPLC检测纯度为99.22%;
3)将100mL水加入250mL反应瓶,用冰醋酸调pH为3,加入铁粉4.48g,机械搅拌下加热至70℃后,搅拌0.5h,滴加步骤2)所得产物7.45g的乙醇的温溶液112.5mL,20min内滴加完毕,保持70℃反应0.5h;反应完毕后,用碳酸钠饱和溶液将pH值调为8,热滤,100mL×2二氯甲烷萃取,2硼酸频哪醇酯00mL水洗涤合并后的二氯甲烷层,无水硫酸钠干燥,负压浓缩得油状物,加入10mL乙酸乙酯加热溶解完全,搅拌降温结晶,冰箱冷冻过夜,次日过滤,冰冻乙酸乙酯洗涤,40℃真空烘箱干燥,得浅黄色达比加群酯中间体1固体4.9羟基四氢呋喃g,HPLC检测其纯度为99.02%。
参考文献
[1][中国发明]CN201410310415.9一种制备达比加群酯中间体的方法
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