N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)本甲酰胺的两种合成方法背景及概述

N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)本甲酰胺是合成BTK抑制剂Acalabrutinib的中间体。2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者

N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)本甲酰胺的两种合成方法制备

N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)本甲酰胺的两种合成方法报道一、

步骤1、

将化合物13(120g,1.28mol)中加入1000mL水，后加入化合物14(236.2 g,1.28mol)，后加入双氧水(87.1g,2.56mol)，将反应体系升温至70℃，并在该温度下反应8小时，后降至室温，将所得固体进行过滤，并用水100mL洗，，后将所得固体在40℃真空干燥8小时得淡黄色固体302g。

步骤2、

将化合物15(180g,0.65mol)中加入四氢呋喃260mL，加入联硼酸片呐醇酯(181g,0.72mol)、乙酸碳酸镁钾(127.0g，1.3mol)，后加入Pd(PPh₃)₄(38.1g,0.033mmol), 在氮气保护下加热至回流温度后反应8小时，后将反应液降至室温后，加入水150mL，用乙酸乙酯萃取(2*300mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色固体，用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体，在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体为195.2g。

N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)本甲酰胺的两种合成方法报道二、

步骤1、

在冰浴中向4-溴苯甲酸(5g，24.8mmol)和吡啶-2-胺(4.68g，49mmol)在吡啶(30mL)中的混合物中滴加POCl₃(11.4g，74mmol)。将悬浮液在室温下搅拌20分钟。将反应倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2x50mL)洗涤。将有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油＝1∶9～1∶1进行纯化，得到产物4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(3.28g，48％)。LC-M甲基吡啶S m/z＝277.0[M+1]+。

步骤2、

将4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(2g，7.22mmol)，4，4，5，5-四(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.75g，10.83mmol)，PdCl2(dppf)(527mg，0.72mmol)和KOAc(235mg，2.4mmol)在甲苯(30mL)中的混合物加热至110℃保持6小时。将反应液蒸发并加入水(100mL)。将其用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚＝1∶4～1∶1纯化，得到产物N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)本甲酰胺(2g，85％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811616540.7 一种制备Acalabrutinib的方法

[2] [中国发明] CN201811153123.3 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用