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2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的制备
2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的制备背景及概述
2-氟-3-醛基-4-碘吡啶可用作医药合成中间体,可由2-氟吡啶为反应原料,与碘反应制备中间体2-氟-4-碘吡啶,进一步与甲酸乙酯反应制备而得,可用于制备化合物2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸。
2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的制备制备
2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的制备1)化合物2-氟-4-碘吡啶的合成
氮气保护下,二异丙胺(35mL,0.25moL)溶于100mL的THF,冷却至-30℃,滴入n-BuLi(2.5N,96mL,0.24mol),滴加过程中温度保持在-30℃以下。反应液在-30℃下搅拌15分钟,然后缓慢升温至0℃反应30分钟,备用。氮气保护下,2-氟吡啶(CAS号372-48-5)(19.42g,0.2mol)溶于100mL干燥的THF中,冷却至-70℃以下,滴入上述的LDA溶液,-70℃反应1小时。碘(61g,0.24mol)溶于50mL干燥的THF,滴入上述反应体系,-75℃反应1小时。用饱和氯化铵淬灭后在25℃搅拌30分钟。羟基吡啶蒸去THF,EtOAc萃取(500mL*2),合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥浓缩至干得粗品2-氟-4-碘锂云母吡啶(30g,收率67%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.37-8.43(m,1H),8.21-8.22(m,1H),7.13-7.18(m,1H).
2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的制备2)化合物2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的合成
氮气保护下,二异丙胺(17mL,96.9mmoL)溶于300mL的THF,冷却至-30℃,滴入n-BuLi(46.5mL,116mmol),滴加过程中温度保持在-30℃以下。反应液在-30℃下搅拌15分钟,然后缓慢升温至0℃反应30分钟,备用。2-氟-4-碘吡啶(21.6g,96.9mmol)溶于100mL的干燥的THF中,冷却至-70℃以下,滴入上述的LDA溶液,-70℃反应1小时。甲酸乙酯(10mL,121mol)滴入上述反应体系,1小时内缓慢升温至-50℃。饱和氯化铵淬灭,25℃搅拌30分钟。蒸去THF,反应液用EtOAc萃取(300mL*2),合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥浓缩至干,柱层析(PE/EtOAc:50∶1to10∶1)纯化后得产品2-氟-3-醛基-4-碘吡啶(13.0g,收率53%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H),7.97(d,J=5.1Hz,1H),7.87(d,J=5.1Hz,1H).
2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的制备应用
用于制备2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸:2-氟-3-醛基-4-碘吡啶(13.3g,53mmol)溶于466mL t-BuOH和133mL的水中,冰水冷却。加入异戊烯(13.3g,53mmol),Na2HPO4(70g,583mmol),随即分批加入NaClO2(24g,265mmol),反应液在25℃搅拌1.5小时。800mLDCM稀释后,用6N盐酸调节至PH=2,分离有机相,水相用DCM/MeOH(20∶1,1000mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,在DCM/PE(1∶1)溶液中结晶得产品2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸(11.5g,收率:81%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ14.26(brs,1H),8.02(d,J=4.2Hz,1H),7.94(dd,J=3.9,0.6Hz,1H).
参考文献
[1] WO2018157779 - 一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用
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