2-氯嘧啶-4-硼酸的制备背景及概述

2-氯嘧啶-4-硼酸是一种有机中间体，常用于进行Suzuki等金属偶联反应。有文献报道2-氯嘧啶-4-硼酸可用于合成EGFR和ERK激酶抑制剂。EGFR是RTK的erbB(I型)子族的一员，与erbB-2、erbB-3和erbB-4一起。这些受体通过诱发其二聚的配体而活化，且虽然EGFR-EGFR同源二聚体常用于信号传导，但此家族中的更常见过程是配体诱发异源二聚，使得信号传导实体将为例如EGFR:erbB-2或erb-B2:erbB-3和适当配体。

2-氯嘧啶-4-硼酸的制备应用

2-氯嘧啶-4-硼酸可用于合成EGFR激酶抑制剂中间体2-氯-4-(1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶

1）将N-溴代丁二酰亚胺(3.76g，20m氯吡啶mol)逐份添加至在N下在0℃下搅拌的1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(2.642g，20mmol)于CH₂Cl₂(50mL)中的溶液中，并接着溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒至稀亚硫酸钠溶液(0.2M，50mL)上且分离各层。水层用CH₂Cl₂(2×25mL)萃取且合并的有机相用水(2×25mL)、饱和盐水(25mL)洗涤且干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂且残余物在硅碳酸钬胶上用EtOAc/己烷洗脱进行色谱法，得到3-溴-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。

2）将3-溴-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(4.223g，20mmol)和2-氯嘧啶-4-硼酸(3.167g，20mmol)在DMF(100mL)中在80℃下在K₃PO₄(8.48g，40mmol)、三邻甲苯基膦(6.09g，2mmol)和Pd(dba)(0.916g，1.0mmol)存在下一起加热12小时。将反应混合物倾倒至水(250mL)上，且用EtOAc(3×50mL)萃取，用水(2×50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(NaSO₄)，且在减压下去除溶剂。剩余固体通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2-氯-4-(1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780016875.2 EGFR酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂