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2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸的制备
背景及概述[1]
2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸是制备托伐普坦的重要中间体,托伐普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制开发的一种非肽类选择性V2受体拮抗剂,能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能,适用于低钠血症等疾病的治疗。美国FDA于2009年批准托伐普坦片上市,商品名为苏麦卡(samsca),用于治疗心衰等患者。
制备[1]
步骤1:2-甲基-4-氨基苯甲醛的制备
冰浴下,将三氯氧磷(34.3g)滴入N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中,保持0~5℃搅拌1h,然后加入3-甲基苯胺(20g),升温至60℃搅拌反应6h。冷却反应液至室温,加入冰水(120ml),用2M NaOH调pH8,用乙酸乙酯萃取两次(每次120ml),合并乙酸乙酯层用水洗涤两次(每次60ml),无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干乙酸乙酯得到2-甲基-4-氨基苯甲醛。经丙酮重结晶精制得到淡黄色固体20.8g,收率82.5%,纯度97.2%(HPLC面积归一法),m.p:82~84℃,HRMS(ESI+):m/z=136.0665。
步骤2:2-甲基-4-氨基苯氰的制备
将2-甲基-4-氨基苯甲醛(20g)加入甲酸(100ml)中,再加入盐酸羟胺(15.5g)和甲酸钠(23g),加热至100℃反应3h。减压蒸出甲酸,冷却至室温,加入水(200ml),搅拌1h,抽滤,得到黄色2-甲基-4-氨基苯氰固体17.8g,收率91.2%,纯度98.5%,m.p:74~76℃,HRMS(ESI+):m/z=133.0691。
步骤3:2-甲基-4-氨基苯甲酸的制备
将2-甲基-4-氨基苯氰(10g)加入乙二醇(50ml)和水(50ml)中,再加入氢氧化钠(15g),混合物加热至100℃反应6h。冷却至室温,滴加浓盐酸调节体系的pH值为4~5,搅拌2h,抽滤,得到2-甲基-4-氨基苯甲酸固体11.0g,收率95.6%,纯度99.4%,m.p:160~164℃,HRMS(ESI+):m/z=152.0622。
步骤4:2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸的制备
将2-甲基-4-氨基苯甲酸(10g)溶于丙酮(150ml)中,再加入三乙胺(8.7g),冷却反应液至0~5℃,开始滴加2-甲基苯甲酰氯(12.2g),控制滴加时温度为0~10℃,滴加完毕后升温至30℃反应10h。反应完毕后,加入冰水(150ml),搅拌0.5h,抽滤,得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸。用乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂精制,得到白色固体2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸16.6g,收率93.5%,纯度99.7%,m.p:230~232℃,HRMS(ESI+):m/z=270.1031。
参考文献
[1] CN201711349574.X 一种托伐普坦中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法
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