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N-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶)-2-噻唑胺的制备
背景及概述[1]
N-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶)-2-噻唑胺属于4-吡啶基-2-苯胺基噻唑(PAT)类化合物,对肾细胞癌(RCC)细胞具有细胞毒作用。晚期肾癌预后较差,肾细胞癌(RCC)往往对标准治疗无效。因此,晚期RCC的治疗具有尚未满足的临床需求。VHL肿瘤抑制基因在大多数RCC中被突变或失活。Michael P. Hay等人发现了4-吡啶基-2-苯胺基噻唑(PAT)通过诱导自噬和增加自溶酶体酸化对VHL缺乏的RCC具有选择性的细胞毒性。
制备[2]
在回流温度下,将溴酮氢溴酸盐(1.13 g,4.03 mmol)和3-甲基苯基硫脲(0.67 g,4.03 mmol)在EtOH(20 mL)中的混合物搅拌3 h。将混合物冷却至20℃,用水(50mL)稀释,将pH调节至约3。将其与NH3水溶液在8℃下混合,并将混合物在20℃下搅拌2h。过滤沉淀物,用水(5mL)洗涤并干燥。粗固体通过柱色谱法纯化,用EtOAc / pet的梯度(50-100%)洗脱得到N-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶)-2-噻唑胺(0.94 g,87%),为乳白色粉末。mp (EtOAc/pet. ether) 158-160 °C; 1H NMR δ 10.27 (br s, 1 H, NH), 8.62 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2 H, H-2', H-6'), 7.84 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2 H, H-3', H-5'), 7.69 (s, 1 H, H-5), 7.57 (br d, J = 7.9 Hz, 1 H, H-6"), 7.47 (br s, 1 H, H-2"), 7.24 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1 H, H-5"), 6.81 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H, H-4"), 2.33 (s, 3 H, CH3); 13C NMR δ 163.5, 150.1 (2), 147.6, 140.9, 140.8, 138.1, 128.8, 122.2, 119.8(2), 117.5, 114.1, 107.2, 21.2; MS m/z 268.4 (MH+, 100%). Anal, calcd for C15H13N3S.bul..1/4.H2O: 5 C, 66.27; H, 5.01; N, 15.46. Found: C, 64.48; H, 5.08; N, 15.08%.
参考文献
[1] Hay M P , Turcotte S , Flanagan J U , et al. 4-Pyridylanilinothiazoles That Selectively Target von Hippel?Lindau Deficient Renal Cell Carcinoma Cells by Inducing Autophagic Cell Death[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(2):787-797.
[2] From PCT Int. Appl., 2009114552, 17 Sep 2009
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