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3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯的应用
背景及概述[1][2]
3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯又名高藜芦酸甲酯,可用于合成β受体阻滞药贝凡洛尔(bevantolol)和抗心律失常药维拉帕米(verapamil)等,也是合成异喹啉类生物碱的关键中间体。传统合成方法是用3,4-二甲氧基氯苄和氰化物反应得到3,4-二甲氧基苯乙腈,再经水解制得1,该路线需使用剧毒的氰化物。另一合成路线是以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料,经硝基甲烷缩合生成3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯,再经硼氢化钾还原、DMSO氧化制得。该路线的原料和还原试剂价格较高,生产成本较高。
3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯
应用[3]
制备3,4-二甲氧基苯乙酸邻菲啰啉钆(III)配合物:
将0.59g(3mmol)3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯,0.40g(2mmol)1,10-邻菲啰啉(phen)溶解于20ml无水乙醇中;另取0.45g(1mmol)硝酸钆Gd(NO3)3·6H2O溶于10ml无水乙醇后,在不断搅拌的情况下,慢慢滴加到上述溶液中。很快出现沉淀,继续搅拌2h过滤,并用乙醇洗涤产物后自然干燥,可得到粉末状固体,产率约70%。滤液于室温下自然挥发,25d后得到适合于单晶分析的无色块状晶体,过滤、洗涤、干燥,收集产品。
对粉末样C84H82Gd2N4O24进行元素分析(Mr=1846.04),实验值(%):C,54.40;H,4.41;N,3.01;Gd,16.93。计算值(%):C,54.65;H,4.48;N,3.04;Gd,17.04。在此金属钆的含量用灼烧恒重法测定。在合成铕掺杂(2%,6%和10%,摩尔分数)的3,4-二甲氧基苯乙酸邻菲啰啉钆(III)配合物时,各稀土硝酸盐的摩尔数按计算量准确称量相关的RE(NO3)3·6H2O固体,将它们混合后溶于无水乙醇中,具体的合成步骤与方法同上,得到掺杂的配合物粉末。经X射线粉末衍射分析表明,纯3,4-二甲氧基苯乙酸邻菲啰啉钆(III)配合物与掺杂样的XRD图谱一致,说明掺杂后配合物的分子结构并未改变。
制备[2]
1.3,4-二甲氧基苯乙酮酸乙酯
装有电动搅拌和尾气吸收装置的250ml颈瓶中加入无水三氯化铝(14.7g,0.11mol)、二氯甲烷(110ml)和2(13.8g,0.10mol),搅匀后冰浴下缓慢滴加草酰氯单乙酯(15.0g,0.11mol),约30min内滴加完毕。撤去冰浴,室温反应6h后加热至35℃左右反应4h。反应结束后冰水浴冷却,加入水(100ml),分出有机层。水层用二氯甲烷(30ml×2)萃取,合并有机层。依次经5%碳酸氢钠水溶液(50ml×2)和水(80ml×2)洗涤,无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩至干,剩余物经环己烷重结晶,得淡黄色固体3,4-二甲氧基苯乙酮酸乙酯(20.8g,87.3%),mp 35~36℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.64(d,J=8.4Hz,1H,ArH), 7.57(s,1H,ArH), 6.93(d,J=8.8Hz,1H,ArH),4.45(q,J=7.2Hz,2H,CH2CH3),3.98(s,3H,OCH3), 3.95(s,3H,OCH3),1.43(t,J=7.2Hz,3H,CH2CH3)。
2.3,4-二甲氧基苯乙酸
250ml三颈瓶中加入3,4-二甲氧基苯乙酮酸乙酯(17.9g,0.075mol)、乙二醇(60ml)和85%水合肼(22.1g,0.375mol),缓慢升温至120℃反应2h。冷却至室温后加入氢氧化钾(12.6g,0.225mol),加热至180℃,边升温边蒸出低沸物(约2h),再回流反应4h。反应结束后冷却至室温,加6mol/L盐酸(约30ml)调至pH2~3。加入水(150ml),用乙酸乙酯萃取(50ml×4),合并有机相。用水洗涤(50ml×2)后,经无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液减压浓缩至干,剩余物用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重结晶,得白色固体1(10.8g,73.4%),mp95~96℃(文献[7]:96.2~97.5℃)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.23(brs,1H,OH),6.87(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.85(s,1H,ArH),6.76(d,J=8.0Hz,1H,ArH),3.72(s,6H,OCH3),3.48(s,2H,CH2)。
3.3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯
将3,4-二甲氧基苯乙酸与甲醇酯化缩合,即可得到目标产物3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯。
主要参考资料
[1] 姚国新, 陈刚, 卢勇, & 朱锦桃. (2010). 3,4-二甲氧基苯乙酸的合成新工艺. 中国医药工业杂志, 41(10), 730-731.
[2] 许慧, 蒋玉仁, 陈芳军, & 马贯军. (2009). 3,4-二甲氧基苯乙酸的新法合成. 广州化工, 37(1), 39-41.
[3] 余玉叶, 刘建风, 李花琼, & 赵国良. (2010). 3,4-二甲氧基苯乙酸邻菲啰啉镱(Ⅲ)配合物的合成、晶体结构及荧光光谱. 物理化学学报, 26(6), 001535-1540.
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