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3-苯基异恶唑-5-羧酸的制备方法
背景及概述[1]
3-苯基异恶唑-5-羧酸可用作医药合成中间体。
制备[1]
3-苯基异恶唑-5-羧酸的制备分为以下几步:
步骤1:5-(4-氟苯基)-N-(2-吗啉代乙基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4-氟苯基)异恶唑-3-羧酸(0.1g,0.48mmol)和2的搅拌溶液将 - 吗啉代乙-1-胺(0.127g,0.97mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃。加入吡啶(0.2mL)并将反应搅拌10分钟。逐滴加入POCl 3(0.2mL)并将反应混合物在25℃下搅拌1小时。加入冰水,将产物萃取到二氯甲烷(2×25ml)中。将有机层用饱和NaHCO 3(25ml),盐水洗涤,用Na 2 SO 4干燥并浓缩,得到粗产物,将其通过快速柱色谱法(0-20%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化,得到5-(4-氟苯基) -N-(2-吗啉代乙基)异恶唑-3-甲酰胺(0.090g,319 [M + H])。 1H MR:(400MHz,DMSO)δ:2.420(s,4H),2.462-2.479(m,2H),3.374-3.423(m,2H),3.563-3.585(t,J = 4.4,4H),7.365( s,1H),7.397-7.442(t,J = 8.8,2H),7.998-8.033(m,2H),8.671-8.699(t,J = 5.6,1H)。
步骤2):2,4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯
在0℃下向搅拌的NaH(60%)(17.0g,418mmol)的甲苯(400mL)溶液中滴加苯乙酮(25.0g,208mmol)。 0℃。然后将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下滴加草酸二乙酯(43mL,312mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(1000mL)稀释,并在乙酸乙酯(3×250mL)中萃取。用盐水(250mL)洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥并蒸馏,得到粗制的2,4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯(48.0g,221 [M + H]),为液体。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。
3)3-苯基异恶唑-5-羧酸
在0℃下向搅拌的2,4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯(48.0g,218mmol)的乙醇(600mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(46.0g,654mmol)部分明智的。然后将混合物在80℃下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物,将得到的残余物悬浮在水(500mL)中。通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥,得到粗产物,将其通过柱色谱(0-7%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化,得到3-苯基异恶唑-5-羧酸(28.0g,218 [M + H])。
主要参考资料
[1] WO2016054560) ISOXAZOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
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