- 吡咯烷酮羧酸钠 L-吡咯烷
- 水性油墨中,加入蜡乳液与
- 农药原料中常用的三氯乙酸
- 分散剂在涂料中的八大作用
- 二氯乙酸是怎么制成的?二
- 水性涂料选择分散剂该注意
- 一篇文章让你读懂什么是氯
- 抗静电剂在涂料工业中的应
- 什么是过乙酸?过乙酸的用
- 知道增稠剂与流平剂之间的
- 一文了解乙酸酐在不同行业
- ”硬脂酸、PE蜡和石蜡“在
- 一文读懂冰乙酸!冰乙酸的
- 膨润土改性及其在环境治理
- 橡塑行业常用的溶剂,乙酸
- 工业防锈水性防锈剂研究与
- 甲酸在印染工业中的应用,
- 乳化剂np10的性能与应用
- 钨酸的作用?钨酸的性质及
- 一文读懂消光粉的三大用途
- 皮肤碰到氟硅酸了怎么办?
- 关于硅酸你了解多少?硅酸
- 神奇!氯磺酸的作用范围竟
- 胶粘剂行业竞争激烈,水性
- 高氯酸你了解多少?高氯酸
- 偶联剂和交联剂、相容剂在
- 氢溴酸的性能及用途介绍
- 无水氢氟酸有什么作用?无
- 氢氟酸你了解多少?氢氟酸
- 消泡剂在混凝土中的应用
2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的应用
背景及概述[1]
2,4-二氯-5-甲氧基苯胺CAS号98446-49-2,化学式C7H7Cl2NO。分子量247.06100。白色或灰白色粉末,密度1.375 g/cm3,熔点51 °C,沸点290.1ºC at 760 mmHg,闪点129.3ºC,折射率1.587。2,4-二氯-5-甲氧基苯胺主要用于制备伯舒替尼中间体4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨 基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈。由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研发的伯舒替尼(bosutinib)于 2010年9月经欧盟批准作为“孤儿药”用于治疗慢性髓性白血病(CML)。2012年9月4日,该药又经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Bosulif。2013年3月27日欧洲食品药品监督管理局(EMA)批注上市,2014年09月26日日本PMDA批注上市。有研究公开了由邻甲酸酯苯胺衍生物与腈基乙醛缩二乙醇发生缩合反应生成亚胺衍生物,该中间体在碱性条件下环合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物。该方法为目前主流制备方法之一,但产率较低,特别是制备关键中间体4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)的产率只有50%左右。
应用[1]
2,4-二氯-5-甲氧基苯胺主要用于制备伯舒替尼中间体4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈。有实验提供了一种工艺简洁的博舒替尼制备方法,该方法通过改进反应条件有效提高了产率,相比现有技术更适用于工业化生产。具体技术方案如下:
1)以4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈为起始原料1,在特定非质子极性溶剂中,以冠醚为催化剂、含钾离子碱为缚酸剂,与1-溴-3-氯丙烷反应烷基化生成4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯 丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)。起始原料1与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比优选为1:4至1:1,最优选为1:3;反应温度优选为20℃-60℃;该反应优选为在氮气保护下进行;特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺,优选为 1-甲基-2-吡咯烷酮;催化剂选自18-冠-6醚、二苯并-18-冠-6醚和二氮-18-冠-6醚,优选为二苯并-18-冠-6-醚;缚酸剂优选为氢氧化钾、碳酸氢钾和碳酸钾,最优选为碳酸钾。
2)在吡啶盐酸盐存在下,4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺(起始原2)在特定非质子极性溶剂中发生缩合反应,得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)。式Ⅱ化合物与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比优选为1:1至1:4,最优选为2:3;反应温度优选为60℃-120℃,最优选为80℃-110℃;该反应优选为在氮气保护下进行;特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺,优选为 1-甲基-2-吡咯烷酮;
3)以碘化物为催化剂,4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧 基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)与N-甲基哌嗪在特定非质子极性溶剂中发生烷基化反应,得到博舒替尼(式Ⅰ)。式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:2至1:8,最优选为1:3-1:4;反应温度优选为60℃-120℃,最优选为80℃-110℃;该反应优选为在氮气保护中进行;催化剂选自碘化钾、碘化钠、碘化镁和碘化锂,优选为碘化钠;特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺,优选为 1-甲基-2-吡咯烷酮。
主要参考资料
[1] CN201410546745.8 一种博舒替尼的制备方法
【版权声明】秉承互联网开放、包容的精神,凯茵化工欢迎各方(自)媒体、机构转载、引用我们原创内容,但要注明来源凯茵化工;同时,我们倡导尊重与保护知识产权,如发现本站文章存在版权问题,请将版权疑问、授权证明、版权证明、联系方式等,发邮件至 app@shkingchem.com,我们将第一时间核实、处理,感谢您的配合。
相关产品
【版权声明】秉承互联网开放、包容的精神,凯茵化工欢迎各方(自)媒体、机构转载、引用我们原创内容,但要注明来源凯茵化工;同时,我们倡导尊重与保护知识产权,如发现本站文章存在版权问题,请将版权疑问、授权证明、版权证明、联系方式等,发邮件至 app@shkingchem.com,我们将第一时间核实、处理,感谢您的配合。