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3-溴-4-甲氧基苯胺的制备
背景及概述[1]
已经发现3-溴-4-甲氧基苯胺在医药方面具有广泛的用途。3-溴-4-甲氧基苯胺可用来制备抗癌药物康普立停A-4(Combretastatin A-4)的类似物、代替细胞周期检测点激酶1(CHK1)的药物、治疗肥胖和机体紊乱的药物、具有Src激酶抑制活性的药物、可以代替酪氨酸激酶抑制剂的药物、代替内切-β-葡萄糖醛酸酶乙酰肝素酶抑制剂的药物、治疗多囊肾病,结肠息肉,癌症,哺乳动物中风的药物、用于抑制平滑肌细胞增殖的药物、合成具有抗菌性能的磺胺类药物。
目前3-溴-4-甲氧基苯胺主要有以下两种合成方法:(1)利用SnCl2·2H2O还原3-溴-4-甲氧基硝基苯得到3-溴-4-甲氧基苯胺,收率67%,缺点是氯化亚锡价格较昂贵,用量大,反应成本高,且在空气中不稳定,容易被氧化失效。此反应转化率不高,只有67%,故不适合工业化生产。(2)利用富电子的邻甲氧基溴苯与缺电子的(E)-双(2,2,2-三氯)偶氮-1,2-二羧酸反应,乙醚作为溶剂,BF3作为催化剂,常温反应8 h,产率75%。
此法原料为含氯化合物,且价格昂贵,溶剂使用了沸点较低的易燃易爆的乙醚,存在很大的安全隐患,难以进行工业化生产。综上,目前3-溴-4-甲氧基苯胺的相关合成方法报道较少,且都不适合工业化生产。因此,开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
制备 [1]
以对氟硝基苯为原料,经过溴代、醚化、硝基还原三步精加工合成而得到3-溴-4-甲氧基苯胺。本方法包含如下反应方程式:
按照下述步骤进行:
(1)溴代反应:向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸,温度控制15~60 ℃,搅拌下缓慢加入溴代试剂,反应结束后,倒入冰水中,产品以固体析出,抽滤、干燥,得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯,其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0~8.0:1,其中所述的溴代试剂为溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺;其中所述的溴代试剂与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0~1.2:1。
优选温度范围25~50 ℃,最佳温度范围30~40 ℃;优选醋酸与对氟硝基苯的物质的量的最佳比值范围为5.0~6.0:1。其中所述的溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.05~1.1:1。
(2)醚化反应:向反应容器中加入第一步的产物3-溴-4-氟硝基苯、溶剂甲醇,温度控制在10~80 ℃,搅拌下缓慢加入甲醇钠,其中甲醇钠与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围为3.5~5.5:1;溶剂甲醇与3-溴-4-氟硝基苯的体积物质的量的比值范围为2000~6000 ml:1 mol;反应结束后,将产品倒入冰水中,析出固体,抽滤,得到白色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基苯。
选温度范围20~60 ℃,最佳温度范围25~40 ℃。其中甲醇钠与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0~5.0:1。溶剂甲醇与3-溴-4-氟硝基苯的体积物质的量的比值范围为3000~4000 ml:1 mol。
(3)硝基还原反应:向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-甲氧基硝基苯,加水到反应容器的1/2、温度控制在70~100 ℃,温度到达温度范围后,开始加入还原剂,其中还原剂与3-溴-4-甲氧基硝基苯的物质的量的比值范围3.0~6.0,反应结束后,将反应产物倒入冰水中,析出固体,抽滤,得到黄色粉末状固体,其中所述的还原剂为Na2S或铁粉或氯化铵。优选反应温度范围85~95 ℃,最佳温度范围90~95 ℃。其中所述的还原剂为Na2S,其与3-溴-4-甲氧基硝基苯的物质的量的比值范围4.0~5.0。
具体实施方式如下:
1)溴代反应:向反应容器中加入7.05 g 对氟硝基苯、25 g 醋酸,水浴控温到15 ℃。搅拌下缓慢加入9.34 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中,温度不要超过15 ℃。加完后保温反应10 h,反应结束。反应完后将反应物倒入500 ml 冰水中,析出固体,抽滤,干燥,得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯9.95 g,收率90.5%。
2)醚化反应:向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯,175 ml甲醇,水浴控温10 ℃,缓慢加入12.15 g甲醇钠,加入过程中,体系温度保持在10 ℃。加完后保温反应4 h,反应结束。反应完后将反应物倒入1000 ml冰水中,析出固体,抽滤,干燥,得到白色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基苯11.15 g,收率96.1%。
3)硝基还原反应:向反应容器中加入11.6 g 3-溴-4-甲氧基硝基苯,加水到反应容器的1/2处,升温到70 ℃,分批加入17.55 g Na2S,加完后保温反应10 h,反应结束。反应完后将反应物倒入2000 ml 冰水中,析出固体,抽滤,干燥,得到黄色粉末状固体3-溴-4-甲氧基苯胺7.2 g,收率71.3%。
主要参考资料
[1] CN201110089719.3 3-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法
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