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二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐的应用
背景及概述[1]
EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)是个可溶于水的碳二亚胺,在酰胺合成中用作羧基的活化试剂,也用于活化磷酸酯基团、蛋白质与核酸的交联和免疫偶连物的制取。使用时的pH范围为4.0-6.0,常和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或N-羟基硫代琥珀酰亚胺连用,以提高偶联效率。有机化学中用二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)使羧酸与醇发生酯化。
结构
应用[1-4]
EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)应用举例如下:
1)用于阿霉素前体药物的制备,将高锰酸钾与聚乙二醇氧化反应,生成聚乙二醇二酸;通过EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)的催化作用,聚乙二醇二酸与肼基甲酸叔丁酯反应后并脱去BOC保护基生成聚乙二醇二酰肼中间产物;通过EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)的催化作用,将中间产物引入阿霉素的13-位羰基,得到目标化合物阿霉素-聚乙二醇二酸腙键连接物。该前体药物可能会增强阿霉素的抗肿瘤作用,降低药物毒副作用,提高靶向性,为抗肿瘤药物的开发提供新的思路。
2)用于MMAF中间体五肽的合成,包括以下步骤:(1)以1eq的Val-Dil-Dap-Phe-OMe和3.0eq的Boc-N-Me-Val为原料,加入二氯甲烷溶解;(2)在0℃下,加入3.0eq的N,N-二异丙基乙胺、1.1eq的EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和1.1eq的HOBT(1-羟基苯并三唑),在25℃下搅拌18h;(3)加水稀释反应体系,用乙酸乙酯萃取三次,有机相用饱和NaCl洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤,脱除溶剂后得到粗产物;⑷经过柱纯化得到MMAF中间体五肽。本发明设计合理,其采用EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)和HOBT作为缩合剂,其合成过程简单,产品易于纯化且产品纯度高达95%以上,产品收率高达84%,同时,降低了生产成本。
3)用于维格列汀的制备,包括以L-脯氨酰胺为原料,与三聚氯氰发生脱水反应,生成(S)-2-氰基吡咯烷;(S)-2-氰基吡咯烷与氯化氢成盐反应得到中间体-1;中间体-1与氯乙酸在EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)为缩合剂、HOBt为催化剂、DIEA为缚酸剂的条件下反应得到中间体-2;中间体-2与3-氨基-1-金刚烷醇反应得到维格列汀,经过滤,浓缩,析晶,再过滤得到维格列汀粗品;后经丙酮精制得到维格列汀成品,本发明创造了一种新路线,可以降低各步骤副产物的生成,将产品中的副产物维格列汀双取代物和3-氨基-1-金刚烷醇的含量降低至0.1%以下,有效提高维格列汀的产率和纯度,原料易得,条件温和,适合工业大规模生产。
4)用于拟载黄芩苷的制备,首先将mPEG5k-NH2和BLG-NCA溶于无水DMF中,并经过冰乙醚重沉淀三次得到mPEG-PBLG,然后将NaOH溶液水解到mPEG-PBLG中,并脱去保护基团,再用HCl溶液进行酸化得到mPEG-PGA,最后将mPEG-PGA溶解在无水DMF中,加入EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)进行反应,然后加入的间氨基苯硼酸进行反应得到产物,再通过透析和冻干产物得到拟载黄芩苷,该制备方法操作简单,稳定性强,且制备出来的拟载黄芩苷用于治疗溃疡性结肠炎。
主要参考资料
[1] CN200910023552.3一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用
[2] CN201310666786.6一种MMAF中间体五肽的合成方法
[3] CN201710202219.3一种维格列汀的制备方法
[4] CN201910190198.7一种拟载黄芩苷的制备方法
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