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2-哌嗪甲醇二盐酸盐的应用举例
背景及概述[1]
2-哌嗪甲醇二盐酸盐是一种医药中间体,可用于制备PARP抑制剂。核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的成员。这一不断发展的酶家族由PARP(例如:PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP)组成。PARP在DNA链断裂的修复进口高分子絮凝剂中发挥作用,因此其抑制作用是癌症治疗的既定方法。当与DNA损伤治疗组合时,例如采用电离辐射或用DNA损伤剂如甲基化试剂、拓扑异构酶I抑制剂和其他化学治疗剂如顺铂和博来霉素治疗后,PARP抑制可为特别有效的。
应用[1]
2-哌嗪甲醇二盐酸盐可用于制备具有下述结构的6-[3-(羟甲基)-4-[3-(4-氧代-3H-喹唑啉-2-基)丙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈,该化合物是一种PARP抑制剂。
方法如下:
在室温下向2-哌嗪甲醇二盐酸盐(100mg,0.53mmol)在DMSO(3mL)中的搅拌溶液中加入6-氯吡啶-3-甲腈(88mg,0.63mmol)、K2CO3(146mg,1.062mmol)和Cu(MeCN)4P防老剂F6(3.9mg,0.01mmol)。将反应混合物在140℃下加热12h(TLC指示起始物料完全消耗),用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥,在减压下浓缩以得到粗残余物,将其通过柱色谱(100-200硅胶,5g,5%MeOH-DCM)纯化以提供白色固体状的6-[3-(羟甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈盐酸盐(50mg,32%)。LCMS:m/z:219[M+H]+。
在室温下向6-[3-(羟甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈盐酸盐(120mg,0.55mmol)和3-(4-氧代-3H-喹唑啉-2-基)丙酸(120mg,0.55mmol)在干燥DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入EDC·HCl(157mg,0.825mmol)、HOBt(113mg,0.825mmol)和DIPEA(0.2mL,1.1mmol)并搅拌16h(TLC指示起始物料完全消耗)。将反应混合物用冷水(20mL)淬灭并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥,在减压下浓缩以得到残余物,将其通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状的6-[3-(羟甲基)-4-[3-(4-氧代-3H-喹唑啉-2-基)丙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(26mg,11%)。
参考文献
[1] [中国发明] CN201780082024.8 聚-ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂
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