背景及概述^[1]

7，8-二氟-6，11-二氢-二苯并[B，E]噻吩并-11-醇为Xofluza的合成中间体。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。

制备^[2]

步骤1：化合物Ⅰ（N，N-二乙基-3，4-二氟苯甲酰胺）的制备

反应瓶中投入31.62g3，4-二氟苯甲酸、500ml二氯甲烷、5mlN’N-二甲基甲酰胺，室温搅拌，滴入48.22g草酰氯，滴完室温搅拌1小时，减压蒸干溶剂，加入200ml二氯甲烷溶解残留油状物直接滴入二乙胺水溶液(200ml水中溶解60.81g碳酸钾、26.26g盐酸二乙胺)，滴完后室温搅拌，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干得油状物39.23g。收率92.1％，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13～7.25(m，3H)，3.52(brm，2H)，3.27(brm，2H)，1.21(brm，3H)，1.16(brm，3H)；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：214.2

步骤2：化合物Ⅱ（N，N-二乙基-2-醛基-3，4-二氟苯甲酰胺）的制备

反应瓶中投入26.00gN，N-二乙基-3，4-二氟苯甲酰胺、250ml四氢呋喃、18.42g四甲基乙二胺，降温至-80℃，滴入84ml1.6M正丁基锂，滴完搅拌1h，滴入22.30gN’N-二甲基甲酰胺，滴完后移除制冷液反应半小时，稀盐酸淬灭反应，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压蒸干得油状物29.50g，收率100％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ10.33(s，1H)，7.41～7.46(m，1H)，7.03～7.07(m，1H)，3.56(q，J＝7.2Hz，2H)，3.06(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，2H)；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：242.1

步骤3：化合物Ⅲ（4，5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮）的制备

反应瓶中投入29.50gN，N-二乙基-2-醛基-3，4-二氟苯甲酰胺、200ml6M盐酸升温到100℃，搅拌2.5h，用100mlX4的二氯甲烷萃取，分出有机层，用纯化水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干得棕色固体20.98g，收率92.4％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.66～7.70(m，1H)，7.40～7.50(m，1H)，6.78(s，1H)，4.54(brs，1H)；(MS-ESI)m/z(M-H)^-：185.0

步骤4：化合物Ⅳ（4，5-二氟-3-苯硫基异苯并呋喃-1(3H)-酮）的制备

反应瓶中投入20.00g4，5-二氟-3-羟二乙醇胺基异苯并呋喃-1(3H)-酮、200ml甲苯、14.08g二苯二硫醚、16.92g三苯基膦、2.04g对甲苯磺酸，60℃搅拌24h，降至室温后用100mlX41M氢氧化钠洗涤，纯化水洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干将所得固体中加入正庚烷，室温打浆，过滤，正庚烷淋洗，减压蒸干溶解得白色固体27.1g，收率90.1％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44～7.53(m，4H)，7.22～7.36(m，3H)，6.76(s，1H)

步骤5：化合物Ⅴ（3，4-二氟-2-苯硫基甲基苯甲酸）的制备

反应瓶中投入12.46g三氯化铝、100ml甲苯降温到0℃搅拌下滴入1，1，3，3-四甲基二硅氧烷的甲苯溶液(12.55g溶于50ml甲苯)，滴完升温到室温搅拌30min，将20.00g4，5-二氟-3-苯硫基异苯并呋喃-1(3H)-酮溶解于50ml甲苯后缓慢滴入反应体系中、室温搅拌3小时，滴入硫酸水溶液，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干将所得固体中加入正庚烷，冰水浴中打浆，过滤，正庚烷淋洗，干燥得白色固体18.21g，收率91.7％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.84～7.88(m，1H)，7.34～7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，7.25(m，2H)，7.13(m，1H)，4.60(ds，2H)；MS(ESI)m/z(M-H)^-：279.0

步骤6：化合物Ⅵ（7，8-二氟-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂卓-11-酮）的制备

100ml反应瓶中投入20g 3，4-二氟-2-苯硫基甲基苯甲酸、100g多聚磷酸120℃搅拌4h，降温后滴入冰水，用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干用正庚烷带干，正庚烷打浆，冷却后过滤，得固体17.2g，收率92％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18～8.22(m，1H)，7.35～7.45(m，3H)，7.27～7.32(m，1H)，7.17～7.12(m，1H)，4.14(ds，2H)；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：263.1

步骤7：化合物Ⅶ（7，8-二氟-6，11-二氢-二苯并[B，E]噻吩并-11-醇）的制备

反应瓶中投入15g7，8-二氟-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂卓-11-酮、50ml乙醇、5ml水，冰水浴中降温，分多次加入硼氢化钠，反应完全后缓慢滴入丙酮，减压蒸干溶剂，加入纯化水打浆，过滤，干燥得固体，8-二氟-6，11-二氢-二苯并[B，E]噻吩并-11-醇14.8g，收率97％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44～7.50(m，1H)，7.11～7.22(m，4H)，6.99～7.06(m，1H)，6.10(d，J＝3.2Hz，1H)，4.70(dd，J＝14.4；1.2Hz1H)，4.20(dd，J＝14.4；1.2Hz，1H)，2.68(d，J＝3.6Hz，1H)；MS(ESI)m/z(M+H-H₂O)⁺：247.1。

主要参考资料

[1] CN201810997345.7Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制日本东曹消光剂价格备方法

[2] CN110143941 - 一种巴罗萨韦玛波酯中间体的合成方法