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(4-溴-1-甲基-3-吡唑基)甲醇的制备

来源:凯茵工业添加剂 编辑:凯茵化工 人气:93 时间:2020-10-18

背景及概述[1]

(4-溴-1-甲基-3-吡唑基)甲醇其结构简单,活性基团多,是一种良好的中间体,已知其衍生物涉及医药、航空航天、功能材料、石油加工等领域。但是,在现有技术公开的合成工艺中,往往存在提纯困难、副反应多、反应产率低、产品纯度低、不适用于大规模的工业化生产等问题。

制备[1]

(4-溴-1-甲基-3-吡唑基)甲醇制备如下:

1)将1,3-二甲基吡唑氧化成1-甲基-3-羧基-吡唑

将160g高锰酸钾溶于1L水并置于5L四口烧瓶中,一口接机械搅拌,一口接滴液漏斗,另一口套上连续的三个缓冲球以防冲料,升温至40,缓慢滴入100g的1,3-二甲基吡唑(溶于500mL水),当反应液温度升至60度时拔掉加热套电源,随着底物的滴入反应液温度会升至70-80度,控制滴加速度以确保反应温度在80度以内以免冲料(升至80度时停止滴料),3小时滴完(中控1)。滴毕分批加入剩余的240g高锰酸钾,3小时加完。加料毕反应在65度(反应温度为60度时,差异不大)反应2h,点TLC板原料基本已反应完毕(中控2)。

反应完毕向反应瓶中加300mL(也可采用350mL、400mL、450mL、500mL)甲醇以淬灭多余的高锰酸钾,将反应瓶内的二氧化锰过滤掉,将滤液旋蒸至800mL(或总体积的1/2、1/3、1/4)左右时用稀盐酸调pH3-4,再把水旋蒸掉(80-90度),所得到的固体内加入甲醇800mL(也可采用850mL、900mL、950mL、1000mL),打浆半小时,滤去不溶于甲醇的白色固体(该固体为无机盐),收集滤液,旋干,得到85.2g淡黄色固体,HPLC纯度89.8%(中控3)。

2)将1-甲基-3-羧基-吡唑酯化为1-甲基-3-酯基-吡唑

将粉碎的1-甲基吡唑-3-甲酸180g置于一500mL的四口烧瓶中,加入甲苯360g,滴入5滴N,N’-二甲基甲酰胺(DMF),搅拌,反应是白色混浊液,当升温到75℃,开始滴加氯化亚砜,滴加过程吸热,但放气剧烈,控制滴加速度以免冲料,氯化亚砜滴加完成后在75℃保温搅拌30min,反应液变为澄清,然后在此温度滴加无水甲醇,放气剧烈,控制滴加速度,甲醇滴加完成后回流30min,取样检测(中控1)然后反应液降温到40℃,反应液减压脱除溶剂(60-70度),得到1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯172.4g,不用纯化,直接用于下一步反应。

3)将1-甲基-3-酯基-吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑

将1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯140g与二氯甲烷320ml加到反应烧瓶中,氮气保护,搅拌澄清,反应烧瓶外冰浴冷却,当内温10℃,分批加入二溴海因157.3g,加入过程放热,溶液变黄,变混浊,控制加入二溴海因的速度,使反应温度不高于15℃,加完后点板TLC(中控1)。

没有了原料,后处理,把反应液缓慢加入到300g(也可采用350mL、400mL、450mL、500mL)水中,搅拌30min,分层,有机层用10%浓度钙锌热稳定剂的亚硫酸钠溶液200g(也可采用150g、250g、300g)洗一次,碘化钾淀粉试纸不变蓝,分层,然后有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗三次,每次200g(也可采用150g、250g、300g),有机层减压脱除溶剂(30-40度),得到4-溴-1-甲基-3-吡唑羧酯甲酯214.1g(中控2)。产物不用纯化可直接用于下一步反应。

增稠剂

4)将4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑还原为(4-溴-1-甲基-3-吡唑基)甲醇

反应体系用氮气保护,将4-溴-1-甲基-3-吡唑羧酯甲酯171g放入烧瓶中,加入甲苯(也可采用氯苯、苯、对甲苯等)600g,搅拌澄清,烧瓶用乙醇-干冰浴冷却。当内温-10℃时,开始滴加455g红铝(70%的甲苯溶液),滴过过程放热,刚开始反应体系中有微量水分,导致滴加红铝放气,控制滴加红铝的速度,使温度不超过0℃。

红铝滴加完成后在-10-0℃温度搅拌30min,取样检测没有原料(中控1),开始滴加350g饱和的碳酸钠溶液,刚开始滴加放热放气剧烈,控制滴加速度,使反应液温度不超过20℃,饱和碳酸氢钠溶液滴加完成后搅拌30min,然后静置分层,分出有机层,另一层混浊液用100g甲苯(也可采用150g、250g、300g的氯苯、苯、对甲苯等)萃取,分层后再用100g(也可采用150g、250g、300g的氯苯、苯、对甲苯等)甲苯萃取一次,合并有机层,用200g(也可采用150g、250g、300g)水洗一次,然后有机层减压脱除溶剂(60-70度),得到(4-溴-1-甲基-3-吡唑基)甲醇141.3g。

主要参考资料

[1] CN201410605615.7 一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法

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