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6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备
6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备背景及概述
6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯是一种医药中间体,有文献报道其可用于制备RET抑制剂。6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯可由6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈为原料通过两步反应制备得到。
6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备制备
6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备步骤1:6-溴-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
室温条件下,在1L单口瓶中依次加6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(50g,198.36mmol),水(16.5mL,916mmol),氢氧化钠(16.03g,396.8mmol),DMAC(500mL),室温搅拌5min后转入0℃缓慢加入十二硫醇(97mL,397mmol),加料结束后,反应转入45℃过夜。将反应液倒入3L冰水中,缓慢加入饱和柠檬酸水溶液调节PH=5,搅拌半小时后静置,过滤,滤饼用水和石油醚多次洗涤,60℃烘干得到黄色固体44.1g即为目标产物(收率93.4%)。Rf=0.35(PE/EA=3:1)。LC-MS:m/z=239.05[M+H]+。
6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备步骤2:6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯
1L单口瓶中加入偏硼酸锂6-溴-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(44.1g,185mmol),吡啶(45mL,559mmol),DCM(800mL),温度降到-10℃以下,缓慢加入三氟甲磺酸酐(50mL,297.2mmol),搅拌1h后自然升到室温反应过夜。减压旋干DCM,加水(25甲氧基苯基硼酸0ml)稀释,用EA萃取(500ml×3),收集有机相,饱和食盐水洗涤(250ml),无水硫酸钠干燥后,过滤,滤液旋干,硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE/EA=50:1-25:1)得类黄色固体61.5g即为目标产物,收率89.7%。Rf=0.45(PE/EA=5:1)。
参考文献
[1] [中国发明] CN201911244557.9 RET抑制剂、其药物组合物及其用途
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