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5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备和...
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备和应用背景及概述
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛是合成富马酸沃诺拉赞的中间体。富硼酸三丁酯马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate,TAK-438,化学名:5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐)是一种新颖的钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB),能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中,通过抑制K+对H+―K+―ATP酶(质子泵)的结合作用,提前终止胃酸的分泌,具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备和应用制备
将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛50.03g投入反应罐,加入4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)6.47g、三乙胺37.78g和二氯碳酸钕二水甲烷250ml,搅拌,內温10~35℃滴加吡啶-3-磺酰氯56.41g,滴完保持內温20±5℃反应,TLC监控至5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛基本反应完(3h左右),加入搅拌淬灭反应,分液,用水洗涤1次,减压蒸至无馏出液,加入90%乙醇,加热,回流30min溶解,降温,內温0-5℃搅拌析晶2h,过滤,50%乙醇溶液洗涤,抽干,60~80℃干燥3h,称重得到5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛68.48g,收率78.39%。
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备和应用应用
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛用于合成富马酸沃诺拉赞的方法如下:
将甲醇1000ml、5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛100.01g(0.303mol)投入反应瓶,加入甲胺甲醇溶液37.19g(0.359mol),搅拌,保持內温40±5℃搅拌反应2h,冷却,保持在內温0±5℃下分次均匀加入硼氢化钠5.73g(0.151mol),继续保温下反应30min,加入水200ml淬灭反应,滴完后继续搅拌0.5h或以上,减压蒸出甲醇,加入饮用水和乙酸乙酯1000ml,搅拌,分液,水200ml洗涤1次,投入反应瓶,加入乙醇150ml,搅拌,分次加入草酸36.33g(0.288mol),加完后加热回流30min,缓慢降温,內温0~5℃析晶1h,过滤,抽干,固体60~80℃干燥3h,得到草酸盐粗品116.45g,收率88.33%,纯度94.95%。
将草酸盐粗品10.80g、乙酸乙酯138ml、碳酸钾14.83g(107.3mmol)水溶液投入反应罐中,搅拌加热,內温20±5℃解离1h,分液,氯化钠(3.5g)溶液20ml洗涤,无水硫酸钠10.00g干燥,过滤,乙酸乙酯10ml洗涤,将滤洗液投入反应瓶,20±5℃下滴加富马酸(2.87g,24.8mmol)甲醇(40ml)溶液,滴完后继续反应1h,降温,至內温0-5℃析晶1h,过滤,乙酸乙酯10ml洗涤,抽干,将得到的固体产物于60-80℃干燥3h,称量得到富马酸沃诺拉赞8.95g,收率78.23%,两步总收率为69.08%,纯度97.72%
参考文献
[1] [中国发明] CN201810794323.0 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
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