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2-吡啶硼酸的制备
2-吡啶硼酸的制备背景及概述
2-吡啶硼酸,用作高级医药中间体,例如:经过偶联和还原后作为哌啶基结构单元,用来合成治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌上市药物色瑞替尼(Ceritinib)。现有的2-吡啶硼酸合成方法主要包括两大类:1)早在1965年,采溴吡啶与丁基锂交换后,再与硼酸三甲酯反应,加入醋酸回流淬灭反应,分离收率20%。收率低主三氟硼酸钾要是由于2-吡啶硼酸本身有一定的亲水性,造成分离纯化困难;同时在不同pH条件下,2-吡啶硼酸的两性程度不一造成。例如pH=4条件下,2-吡啶硼酸主要以吡啶上带有氢质子形式存在。
2-吡啶硼酸
2-吡啶硼酸的制备制备
在反应瓶内,控温-10℃至-5℃加入2-溴吡啶盐酸盐(23.9g,0.1mol)和二乙氧基甲烷80mL,滴加入30%氢氧化钠水溶液(约1.5-1.6eq),搅拌下体系逐渐分层,HPLC检测水层游离完全后,静置分层,二乙氧碳酸锂基甲烷层加入固体氢氧化钠干燥后,抽取上层清液后待用,外标标定2-溴吡啶含量96.8%。
二乙氧基甲烷层降温至-20℃至-10℃,开始滴加由2.5MBuLi和2MBuMgCl格氏试剂按照2:1摩尔比混合生成的Bu3MgLi(0.042mol),滴加完毕,继续搅拌反应1-2小时,取样品加入D2O后送HNMR检测(氘代吡啶与吡啶比例为97:3),交换完毕。开始滴加入BrB(NMe2)2(23.6g,95%含量,0.126mol)与40mL二乙氧基甲烷混合溶液,加入完毕后,保温搅拌过夜。间隔1小时,取样两次反应不再继续进行,取样品加入频那醇回流,衍生后,GC检测,产物经过折算后外标含量84.4%。
反应液硅藻土过滤,减压蒸馏后,加入环丁砜溶剂,精馏除去丁基(双二甲胺基)硼杂质后得到吡啶-2-(双二甲胺基)硼14.3克(GC:99.2%),加入80mL甲醇后,回流反应,待反应完毕,不在有二甲胺溢出时,将过量甲醇蒸出,降至室温,加入4倍量水后,继续搅拌,固体析出。过滤烘干,得到粉末状类白色固体2-吡啶硼酸9.85克,HPLC:99.4%,收率80%。HNMR(400MHz,CD3OD):8.27(d,2H),7.59(d,2H)。
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