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3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的制备
背景及概述[1]
3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮是一种重要的医药中间体,如其可用于制备阿哌沙班衍生物。阿哌沙班是吡唑衍生物的小分子选择性的FXa抑制剂。与利伐沙班类似,阿哌沙班与Xa因子有两个结合位点,阿哌沙班结构中的4-甲氧基苯基部分结合Xa因子的S1口袋,芳基内酰胺部分结合Xa因子的S4口袋。阿哌沙班是Xa因子的高度选择性抑制剂(表观解离常数Kd值0.08nmol/L),在阿哌沙班10mmol/L的浓度下,活化的蛋白C、Ⅸa因子、VIIa因子和凝血酶均不受影响,阿哌沙班对Xa因子的选择性抑制是其他凝血酶的3万倍。
制备[1]
1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(Ⅱ)的合成
于1000mL三颈瓶中加入对硝基苯胺(40g,0.28mol),干燥的四氢呋喃(600ml),三乙胺(60mL,0.44mol),机械搅拌下,分批加入5-氯戊酰氯(56mL,0.44mol),加完后60℃反应2h。然后降温至-10℃,分批加入叔丁醇钠(69.8g,0.92mol),加入过程中控制温度低于0℃,加完后升温至50℃反应6h。减压蒸去四氢呋喃,向残渣中加入饱和碳酸钠水溶液500mL浆洗,有大量固体析出,抽滤得产品,土黄色固体,52.6g,m.p.96-99℃,收率85.4%。
3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(Ⅲ)的合成
于1000mL茄形瓶中加入化合物II(40g,0.18mol),氯苯(400ml),搅拌下分批加入五氯化磷(132.4g,0.64mol),加完后升温至55℃反应5h。将反应液冷却至室温,倒入1000mL冰水中,分出下层,再用二氯甲烷3×200mL萃取,合并有机相,用水2×200mL洗涤两次,饱和食盐水400mL洗涤一次,无水硫酸钠干燥,蒸干二氯甲烷得产品,淡黄色固体,49.4g,m.p.115-117℃,收率94.9%。
应用[1]
3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮可用于3-吗啉基-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(Ⅳ)的合成:于500mL茄形瓶中加入3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(40g,0.14mol),吗啉(160ml,1.84mol),升温至130℃反应5h。减压回收吗啉,向残渣中加入水400mL,搅拌30min后抽滤,干燥,得粗品57.8g,8倍乙酸乙酯重结晶,得产品,淡黄色固体,27.2g,m.p.158-160℃,收率64.5%。
主要参考资料
[1]CN201710733736.3阿哌沙班衍生物及其制备方法和用途
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