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(2R,3S)-3-苯甲酰氨基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯的制备
背景及概述[1]
(2R,3S)-3-苯甲酰氨基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯可由3-羟基-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(HPA)通过两步制备得到,可用于制备紫杉醇。紫杉醇属有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素(Spindle poison),是一种新型抗微管药物。
制备[1]
步骤a、3-苯基异丝氨酸甲酯盐酸盐的制备
将50g3-羟基-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(HPA)溶于300ml甲醇中,在搅拌条件下向HPA的甲醇溶液中通HCl气体,3~4小时后以乙酸乙酯为展开剂进行TLC检测,检测结果显示原料消失,然后将反应液减压浓缩至干糖浆状产物(60g,100%),直接用于下一步反应。1HNMR(DMSO,500MHz):δ8.77(s,1H),δ7.50(t,2H),δ7.41(m,3H),δ6.85(bs,1H),δ4.49(d,1H),δ4.36(s,1H),δ3.47(s,3H).MS(m/z):196(M+1)
步骤b、(2R,3S)-3-苯甲酰氨基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯的制备
将3-苯基异丝氨酸甲酯盐酸盐(全部实施例1所得)溶于1000mlCH2Cl2和100ml三乙胺(TEA)的混合液中,然后加入66mlTEA,降温至-5℃,开始滴加22.6ml苯甲酰氯的二氯甲烷(200ml)溶液(约30分钟),滴加完毕后搅拌反应2小时,TLC(乙酸乙酯/正己烷=2/1,v/v)显示反应完全。
反应完毕后把反应液倒入3L烧杯,用500ml二氯甲烷洗涤反应瓶,并入烧杯,加入500ml纯水,充分搅拌,分液,水相用250ml二氯甲烷反萃,合并有机相,有机相用700ml1N的盐酸洗涤,分液,有机相用饱和氯化钠溶液l(500ml)洗涤,分液,无水硫酸钠干燥,浓缩至干。
反应粗品在乙酸乙酯中重结晶,得白色固体(80g,89%),mp165~166℃。
1HNMR(DMSO,500MHz):δ8.69(s,1H),δ8.69(d,1H),δ7.83(d,2H),δ7.53(m,1H),δ7.48(t,2H),δ7.41(d,2H),δ7.30(t,2H),δ7.24(d,1H),δ5.83(d,1H),δ5.42(dd,1H),δ4.49(dd,1H).,δ3.51(m,3H)MS(m/z):322(M+Na)。
主要参考资料
[1][中国发明]CN200710037643.3异丝氨酸酯衍生物及其制备方法
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