尼拉帕尼对甲苯磺酸盐的制备

尼拉帕尼对甲苯磺酸盐的制备

来源：凯茵工业添加剂编辑：凯茵化工人气：88 时间：2020-03-26

背景及概述^[1][2]

尼拉帕尼对甲苯磺酸盐是一种磺酸类有机物，可用作医药中间体。尼拉帕尼化学名为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰，是由Tesaro公司研发的一种口服聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复，主要针对有BRCA突变的癌症，例如卵巢癌和乳腺癌。

晶型^[1]

尼拉帕尼对甲苯磺酸盐晶型A的合成方法：反应瓶中加入120g2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰对甲苯磺酸盐一水合物，乙醇980mL，水250mL，氮气保护下搅拌加热至80℃，固体溶解，搅拌下缓慢降温至20℃并控温搅拌2小时，过滤，40℃真空干燥得晶型A105g。

X-衍射分析

检测对象：所获得的晶型A；

检测仪器：锐影X射线衍射仪；

检测条件：Cu靶Kа射线，电压40Kv，电流40mA，2θ范围：3°-60°，步长0.02°，每步停留时间40S；

检测依据：中华人民共和国药典2015年版四部0451X射线衍射法；

检测结果：其X-射线粉末衍射图谱中包含以下2theta角测定的特征峰：9.5±0.2°、13.2±0.2°、15.1±0.2°、18.4±0.2°、19.4±0.2°、21.0±0.2°、24.6±0.2°和30.0±0.2°。

制备^[2]

原研公司在制备尼拉帕尼对甲苯磺酸盐时，用到了以下几种方法：

路线1中为Journal of Medicinal Chemistry,2009,Vol.52,No.22报道合成路线：在合成Niraparib过程中，在还原吡啶环时用的是氧化铂，该试剂成本较高，其中吡唑环的合成用的是叠氮化钠，该步骤在放大制备中较危险，以避免使用该试剂，该路线最后合成出消旋的Niraparib后，采用超临界手性分离柱进行手性拆分，该工艺成本高，不利于放大制备。

路线2 Org.ProcessRes.Dev.2011,15,831–840报道：该合成路线首先通过手性拆分的方式得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶，后与3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯缩合，并在叠氮化钠的作用下构建了吡唑环，后在氨气和酸的条件下合成出Niraparib分子，该路线中在还原吡啶环时采用的也是氧化铂，成本较高，在构建吡唑环是采用的也是叠氮化钠法，不利于放大生成。

路线3 Org.ProcessRes.Dev.2014,18,215-227报道：(S)-3-(4-氨基苯基)啶是由(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮的还原得到，而(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮选用特定的酶利用生物发酵的方式制得，该方法具有一定的局限性，选用的酶需要特定的培养出，并且该合成路线较长，成本较高。