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2-苯甲基-5-氯-1,2,3,4-四氢-[2,6]二氮杂萘的制备
背景[1][2]
2-苯甲基-5-氯-1,2,3,4-四氢-[2,6]二氮杂萘可用作医药合成中间体和有机合成中间体,主要用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。
制备[1]
2-苯甲基-5-氯-1,2,3,4-四氢-[2,6]二氮杂萘制备如下:
步骤1:N-乙氧基-3-甲基吡啶碘化物:
向圆底烧瓶中加入3-甲基吡啶-N-氧化物(50.00g,458mmol)和无水二氯甲烷(90mL)。向其中加入碘乙烷(715.57g,4587mmol)并在室温下搅拌过夜。反应完成(TLC)后,将形成的白色固体过滤并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤并干燥,得到所需产物(102g,86%)。
第2步:3-甲基吡啶-4-甲腈:
向圆底烧瓶中加入N-乙氧基-3-甲基吡啶碘化物(74.00g,536mmol),碳酸钾(148.00g,1072mmol)和水(350mL)。在30分钟内向其中缓慢加入氰化钠(49.9g,1018mmol)的水(200mL)溶液。将所得反应混合物加热至50℃,保持2小时。在反应完成(TLC)后,将反应混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,得到28.5g产物(2-和4-异构体的混合物),将其不经进一步纯化用于下一步。[M+H]+=119。
第3步:3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)吡啶-4-甲腈:
向圆底烧瓶中加入3-甲基吡啶-4-甲腈(52g,440mmol),无水N,N-二甲甲酰胺(100mL),N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(;314g,在惰性气氛下,将2644mmol)和吡咯烷(31g,440mmol)在130℃下加热16小时。在反应完成(TLC)后,将反应用冰冷的水(300mL)处理,然后用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥,除去溶剂,得到72g所需产物(2-和4-异构体的混合物),其不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS:174[M+H]+=174。
第4步:2,6-Νaphthyridin-1-醇:
向圆底烧瓶中加入3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)吡啶-4-甲腈(40.00g,231mmol)和乙醇(100mL)和48%aq。加入HBr(277g),将所得反应混合物回流16小时。反应完成(TLC)后,除去溶剂,过滤残余物,用冷乙醇洗涤,得到所需产物(40%)。
第5步:6-苄基-5,6,7,8-四氢-2,6-二氮杂萘-1-醇:
向圆底烧瓶中加入2,6-二氮杂萘-1-醇(17g,116mmol),乙醇-水(1:2,200mL)和苄基溴(99.52g,582mmol)和钾。加入碳酸盐(8.5g,61mmol)。然后将所得反应混合物回流3小时。反应完成后(TLC),将反应混合物冷却至0℃,分批加入硼氢化钠(17.6g,465mmol),并在室温下搅拌16小时。完成后,用6NHCl淬灭反应。过滤得到的固体,滤液用10%NaOH溶液碱化,得到固体。将由此获得的固体用乙酸乙酯和石油醚研磨,得到9g所需产物。(32%收益率)。
第6步:2-苯甲基-5-氯-1,2,3,4-四氢-[2,6]二氮杂萘
在圆底烧瓶中加入6-苄基-5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1-醇(7克,29毫摩尔)和磷酰氯{LeonidChemicals,India;加入80mL)并加热至回流16个小时通过TLC监测反应进程。反应完成后,蒸馏POCl3并用冰冷的水淬灭残余物,然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(甲醇/二氯甲烷,5:95),得到所需产物2-苯甲基-5-氯-1,2,3,4-四氢-[2,6]二氮杂萘(收率80%)。
主要参考资料
[1] (WO2009011904) COMPOUNDS USEFUL AS FAAH MODULATORS AND USES THEREOF
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