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4-(异丁基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法
背景及概述[1]
4-(异丁基甲酰氨)苯基硼酸可用作医药合成中间体。如果吸入4-(异丁基甲酰氨)苯基硼酸,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。
制备[1]
4-(异丁基甲酰氨)苯基硼酸可用作医药合成中间体。如制备(2R)-2-({[3-氟-6-(2,3,4-三氟苯基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-3-甲基丁-1-醇,反应步骤如下:
1)(2R)-2-{[(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基]氨基}-3-甲基丁-1-醇。
将6-溴-3-氟吡啶甲醛(4.0g,19.61mmol)和(R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(2.281mL,20.59mmol)溶解在甲醇(100mL)中并在环境温度下搅拌1小时15分钟。加入硼氢化钠(0.742g,19.61mmol)并将混合物再搅拌1小时30分钟。减少反应混合物的体积,用200mL1.0NNaOH淬灭混合物,并用200mL二氯甲烷(2x)萃取。用1.0NHCl萃取有机相并分配。分离水相,用3.0NNaOH中和,用EtOAc萃取,分离有机相并用盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到标题化合物。橙色固体。MS(ESI+)m/z291.0(M+H);11HNMR(300MHz,DMSO-d6(δ7.69(t,J=8.8,1H),7.60(dd,J=8.6,3.7,1H),4.42(t,J=5.2,1H),3.92-3.75(m,2H),3.43(dt,J=10.7,4.8,1H),2.34-2.24(m,1H),2.08(s,1H),1.87-1.71(m,1H),0.83(dd,J=8.5,6.9,6H)。
2)(2R)-2-({[3-氟-6-(2,3,4-三氟苯基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-3-甲基丁-1-醇
向4mL小瓶中装入SiliaCatDPP-Pd(0.1当量,26mg)。加入步骤1)化合物(20mg,0.07mmol)的乙醇(1.0mL)溶液和4-(异丁基甲酰氨)苯基硼酸(14mg,0.08mmol)的乙醇(0.3mL)溶液,然后加入1MCS2CO3水溶液(0.21mL))。将混合物在120℃下加热(Synthos3000AntonPaar微波反应系统)30分钟,然后过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物,得到标题化合物。4-[5-氟-6-({[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}甲基)吡啶-2-基]-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺。MS(ESI+)m/z388(M+H)+。
主要参考资料
[1] (WO2012129491) TRPV3 MODULATORS
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