背景及概述^[1]

4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯可用于制备阿利克仑中间体。

阿利克仑(Aliskiren)是一种新型高效的抗高血压药，它是高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物，其作用机制为直接抑制肾素，使血浆肾素活性(PRA)降低，抑制血管紧张素原转换成Ang I的药物，常常单独或与其他抗高血压药联用治疗高血压。它是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的非肽类肾素抑制剂。由于阿利克仑在临床有很好的治疗高血压的效果，因而近年来引起各大制药公司与研究单位对阿利克仑以及其重要中间体制备方法的广泛关注。

制备^[1]

在50mL圆底烧瓶中，加入2.03g 5-溴-2-甲氧基苯酚和25mL CH₃CN搅拌溶解，再加入3.32g KI，4.17g K₂CO₃和1.7mL 1-溴-3-甲氧基丙烷，加热回流反应24h。蒸出CH₃CN，用Et₂O 30mL×4萃取，Et₂O用40mL饱和NaCl 水溶液洗，MgSO₄干燥，过滤，蒸干，柱分离(CH₂Cl₂)，得2.66g4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(产率97％)。参考文献：Hanessian,S.,S.b.Guesné,and E.Chénard,Organic Letters,2010.12(8):p.1816-1819。核磁数据：¹H NMR(CDCl₃，600MHz，TMS)δ7.02-7.00(m,2H),6.72(d, J＝8.3Hz,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.55(t,J＝6.1Hz,2H),3.34(s,3H),2.11-2.07(m,12H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ149.25,148.66, 123.40,116.40,112.95,112.65,69.02,66.21,58.60,56.06, 29.41.

应用 ^[1]

CN201410166471.X提供了一种阿利克仑盐酸盐的制备方法，包括：

1)将具有式(VII)结构的化合物与具有式(VIII)结构的化合物反应，得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体；

其中，R1、R2独立的选自C1～C12的烷基；

R3为芳基或C1～C12的烷基；

2)将具有式(I)结构的化合物与N–卤代琥珀酰亚胺在酸性条件下反应， 得到具有式(XVI)结构的化合物；

其中，X1为Cl、Br或I；

3)将具有式(XVI)结构的化合物转化为具有式(XVII)结构的阿利克仑盐；

其中，所述HX为C1～C8的有机酸或无机酸。

4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯可用于制备阿利克仑中间体式XII：

在干燥的50mL圆底烧瓶中加入551.1mg4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯，N₂置换反应瓶，加入18mL无水THF，冷却至-78℃，缓慢滴 加1.3mL n-BuLi的THF溶液(1.6M)，在-78℃下反应3h。然后缓慢滴 加含有119.9mg具有式(XIII-a)结构的化合物的THF溶液，继续在-78℃下反应1h后，再升至室温反应1h，最后用15mL饱和NH4Cl aq.淬灭。蒸出THF，用CH₂Cl₂20mL×4萃取，CH₂Cl₂用20mL饱和NaCl水溶液洗，MgSO₄干燥，过滤，蒸干，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:20)，得198.1mg具有式(XII) 结构的化合物(产率96％)。

核磁数据：¹H NMR(CDCl₃，600MHz，TMS)δ7.56-7.55(m,2H), 6.93- 6.87(m,1H),5.73-5.66(m,1H),5.02-4.99(m,1H),4.90-4.89(m,1H), 4.18(t,J＝6.5Hz,2H), 3.92(s,3H),3.57(t,J＝6.1Hz,2H),3.36(s,3H), 3.30-3.27(m,1H),2.57-2.52 (m,1H), 2.33-2.29(m,1H),2.14-2.09(m,2H),2.08-2.01(m,1H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.93 (d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ202.13,153.44,148.41,136.33, 131.38, 122.66,116.03,112.05,110.18,69.12,65.99,58.58,55.92,51.61,33.34,30.63, 29.38,21.15, 19.54。

主要参考资料

[1] CN201410166471.X 阿利克仑中间体以及阿利克仑的制备方法