- 吡咯烷酮羧酸钠 L-吡咯烷
- 水性油墨中,加入蜡乳液与
- 农药原料中常用的三氯乙酸
- 分散剂在涂料中的八大作用
- 二氯乙酸是怎么制成的?二
- 水性涂料选择分散剂该注意
- 一篇文章让你读懂什么是氯
- 抗静电剂在涂料工业中的应
- 什么是过乙酸?过乙酸的用
- 知道增稠剂与流平剂之间的
- 一文了解乙酸酐在不同行业
- ”硬脂酸、PE蜡和石蜡“在
- 一文读懂冰乙酸!冰乙酸的
- 膨润土改性及其在环境治理
- 橡塑行业常用的溶剂,乙酸
- 工业防锈水性防锈剂研究与
- 甲酸在印染工业中的应用,
- 乳化剂np10的性能与应用
- 钨酸的作用?钨酸的性质及
- 一文读懂消光粉的三大用途
- 皮肤碰到氟硅酸了怎么办?
- 关于硅酸你了解多少?硅酸
- 神奇!氯磺酸的作用范围竟
- 胶粘剂行业竞争激烈,水性
- 高氯酸你了解多少?高氯酸
- 偶联剂和交联剂、相容剂在
- 氢溴酸的性能及用途介绍
- 无水氢氟酸有什么作用?无
- 氢氟酸你了解多少?氢氟酸
- 消泡剂在混凝土中的应用
5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐的应用
背景及概述[1]
5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐是一种化学中间体,又叫(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐,CAS号为1380575-45-0,是制备色瑞替尼的中间体。色瑞替尼是一种口服、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,临床研究中在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理局[FDA]批准了色瑞替尼用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
制备[1]
由4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶通过两步制得:
向1000L氢化反应釜中加入400.0L的甲醇,50.0kg的4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶,釜内使用真空及0.5MPa氩气置换三次,加入5.0kg 10%的湿钯碳(干基1.5kg),釜内使用真空及0.5MPa氢气置换三次,保持反应压力0.5MPa,温度30℃,反应5小时。过滤反应液,催化剂暂存,可于后续批次重复套用。滤液加入至1000L氢化反应釜中,加入30.6L浓盐酸,釜内使用真空及0.5MPa氩气置换三次,加入14.5kg 10%湿铂碳(干基 5.0kg),釜内使用真空及0.5MPa氢气置换三次,保持反应压力1.2MPa,温度30℃,反应16小时。
过滤,催化剂暂存,可于后续批次重复套用。滤液在50℃以下,减压浓缩至100L。加入 150.0L异丙醇,在50℃以下,减压浓缩至100L。再次加入150.0L异丙醇,在50℃以下,减压浓缩至约100L。加入100L异丙醇,30℃搅拌3小时,降温至0℃,搅拌2小时,过滤,异丙醇淋洗。将过滤所得湿品于55℃真空干燥12小时,得到55.0kg类白色固体(二盐酸盐)。收率:93%,纯度99.7%。经检测,产品确证为2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺盐酸盐。
应用[1]
用于制备色瑞替尼,如下图所示:
第一步:5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的制备
向500L搪瓷反应釜中加入80.6kg的异丙醇、12.4kg5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐和14.7kg 2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺,加热至回流,反应24小时。反应液降温至10℃,搅拌3 小时,过滤。将过滤所得湿品加入搪瓷反应釜中,加入99.2kg的异丙醇和13.0kg的纯化水, 回流搅拌至固体溶清。控制温度不低于85℃,滴加入99.2kg的异丙醇。缓慢降温至20℃,搅 拌2小时,过滤。
将过滤所得湿品再次加入搪瓷反应釜中,加入99.2kg的异丙醇和13.0kg的纯化水,回流搅拌至固体溶清。控制温度不低于85℃,滴加入99.2kg的异丙醇。缓慢降温至 20℃,搅拌2小时,过滤,异丙醇淋洗。将过滤所得湿品于55℃真空干燥16小时,得到16.4kg 黄色固体(色瑞替尼二盐酸盐),收率67%,纯度99.9%。产品经检测确证为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐。m/z(+ESI)=558.0[M+H]+,279.7[M/2+H]+。
第二步:5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(色瑞替尼的制备)
向500L搪瓷反应釜中加入16.4kg上一步所得的化合物和167.0kg的纯化水,室温下搅拌至溶清。再加入196.8kg无水乙醇。氮气保护下,反应加热至50℃。将事先配好的 2.3kg氢氧化钠和83.6kg纯化水的水溶液滴加至反应液中。滴完,反应液缓慢降温至20℃, 搅拌2小时。过滤,用事先配好的13.0kg无水乙醇和18.0kg纯化水的混合溶液淋洗湿品。将过滤所得湿品于50~55℃真空干燥16小时,出烘得13.0kg类白色固体成品色瑞替尼。收率 90%,纯度99.8%。
主要参考资料
[1] CN201510897647.3 色瑞替尼及其中间体的制备方法
【版权声明】秉承互联网开放、包容的精神,凯茵化工欢迎各方(自)媒体、机构转载、引用我们原创内容,但要注明来源凯茵化工;同时,我们倡导尊重与保护知识产权,如发现本站文章存在版权问题,请将版权疑问、授权证明、版权证明、联系方式等,发邮件至 app@shkingchem.com,我们将第一时间核实、处理,感谢您的配合。
相关产品
【版权声明】秉承互联网开放、包容的精神,凯茵化工欢迎各方(自)媒体、机构转载、引用我们原创内容,但要注明来源凯茵化工;同时,我们倡导尊重与保护知识产权,如发现本站文章存在版权问题,请将版权疑问、授权证明、版权证明、联系方式等,发邮件至 app@shkingchem.com,我们将第一时间核实、处理,感谢您的配合。