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5-氨基-2-氯苯甲酸的应用
背景及概述[1][2]
5-氨基-2-氯苯甲酸中文别名2-氯-5-氨基苯甲酸,CAS号89-54-3,化学式C7H6ClNO2。分子量171.58100。白色-类似结晶粉末,密度1.5,熔点184-188 °C(lit.),沸点373.3ºC at 760 mmHg,闪点179.6ºC,折射率1.648。5-氨基-2-氯苯甲酸可用作医药化工合成中间体。
如果吸入2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。
应用[1][2]
5-氨基-2-氯苯甲酸可用作医药化工合成中间体。其应用举例如下:
1. 制备2-氯-5-碘苯甲酸。
2-氯-5-碘苯甲酸是合成达格列净、恩格列净等SGLT-2抑制剂的起始原料,现有生产方法操作复杂,生产成本高。新的合成方法采用邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料,经碘代、酯交换、重氮化氯代、水解等步骤得到产品。
有研究将2-氯-5-氨基苯甲酸加入溶剂硫酸水溶液中,-10℃~10℃下滴加亚硝酸钠的水溶液,搅拌至反应液中无固体;反应完毕后加入尿素除去未反应的亚硝酸钠,然后控温- 10℃~10℃下加入碘化钾水溶液,室温下搅拌反应完全,过滤,滤饼用乙酸乙酯溶解、洗涤、干燥、减压浓缩至干得到粗品,再经甲苯或异丙醇精制得到2-氯-5-碘苯甲酸。
2. 制备氟丙嘧草酯。
氟丙嘧草酯(英文通用名butafenacil,商品名Inspire) 是先正达公司开发的一种非选择性脲嘧啶类除草剂。它于2001年上市,主要用于葡萄园、棉花及非耕地防除禾本科杂草、阔叶杂草和莎草等,苗前和苗后除草用量均为75~150 g/hm2 。合成反应式如下:
具体步骤如下:
步骤1:中间体M-1的合成
向250 mL反应瓶中,依次加入5-氨基-2-氯苯甲酸10.08 g(50.00 mmol)、甲苯70 mL,室温搅拌5 min后逐滴加入氯化亚砜23.79 g(200 mmol),滴加完毕 后,加热回流至无氯化氢气体放出为止。减压蒸除甲苯和多余的氯化亚砜,降温冷却,得到黄色油状物,加入50 mL无水四氢呋喃,搅拌溶解,密封。
步骤2:中间体M-2的合成
冰水浴下,向500 mL反应瓶中加入120 mL无水四氢呋喃,降温30 min后分批加入60%氢化钠2.00 g(50 mmol),搅拌10 min后逐滴加入2-羟基异丁酸烯丙酯5.77 g(40.00 mmol),滴加完毕后,室温搅拌4 h后停止反应。
步骤3:中间体M-3的合成
将上述M-1的四氢呋喃溶液逐滴加入到M-2溶 液中,反应体系逐渐由白色变为黄色,滴加完毕后室温搅拌2h,TLC显示反应无原料剩余。将混合物倒入100 mL乙醇中,搅拌30 min后减压蒸除溶剂,向剩余物中加入100 mL水,用乙酸乙 酯(100 mL×2)萃取,合并有机相。有机相用水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,减压脱溶,柱色谱提纯得到2.52 g黄色油状物M-3,质量分数86%,收 率18%(以2-羟基异丁酸烯丙酯计)。黄色油状物直接用于下一步反应。
步骤4:中间体M-4的合成
500 mL反应瓶中加入3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯9.16 g(50.00 mmol)和 150 mL无水四氢呋喃,冰水浴下向上述溶液中分批加入氢化钠6.00 g (150 mmol)。保温反应1h后,逐滴加入N,N-二甲氨 基甲酰氯,滴加完毕后加热回流1h,TLC显示无原料剩余。然后将混合物缓慢倒入乙醇中,室温搅拌 10 min后,减压脱溶,剩余物经柱色谱提纯得6.2 g红色油状物M-4,粗收率49%,直接用于下一步反应。
步骤5:中间体M-5的合成
向100 mL反应瓶中加入1.49 g(5.00 mmol) M-3、1.90 g(7.50 mmol)M-4和30 mL冰醋酸,加热回流4 h后TLC显示反应完全。减压蒸除乙酸后,将剩余物倒入20 mL水中,然后加入乙酸乙酯(30 mL×2)萃取,合并有机相。有机相用水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,减压脱溶,经过柱色谱提纯得到1.21 g白色固体,质量分数98.5%,收率51.7%,熔点176~178℃。
步骤6:氟丙嘧草酯的合成
向100 mL反应瓶中加入1.21 g(2.63 mmol)M-5、20 mL DMF,室温搅拌5 min后加入碳酸钾0.44 g(3.15 mmol),继续室温搅拌10 min后加入碘甲烷0.50g(3.15 mmol),室温搅拌2 h后TLC显示反应完全。将混合物倒入40 mL水中,加入乙酸乙酯(30 mL×2)萃取,合并有机相。有机相用水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,减压脱溶,柱色谱提纯得到 0.62g粗产品。用乙酸乙酯和石油醚进行重结晶,得到0.54 g白色固体,质量分数99.2%,收率43%,熔点 111~112℃。
制备[1]
1) 将溶剂浓硫酸和邻氯苯甲酸投入反应容器中,控温-5~5℃滴加硝酸,滴毕保温反应1~3h,反应完成后冰水淬灭,然后经搅拌、离心、水洗、烘干得到2-氯-5-硝基苯甲酸;
2) 将乙醇-水混合溶剂、2-氯-5-硝基苯甲酸、铁粉和氯化铵加入反应容器中,加热回流反应3~8小时;反应完成后趁热过滤,滤液减压浓缩至干得到粗品,然后加入乙酸乙酯或甲苯精制得到2-氯-5-氨基苯甲酸。
主要参考资料
[1] CN201611010716.5 一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法
[2] 郭正峰, 陈霖, 英君伍, 等. 氟丙嘧草酯的合成与生物活性[J]. 现代农药, 2017, 16(5): 13-16.
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