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3-氯苯丙酮的应用
背景及概述[1][2]
3-氯苯丙酮则是合成盐酸安非他酮、达泊西汀及马拉韦罗等药物的关键中间体。盐酸安非他酮是一种抗抑郁药,系弱的神经元对5-羟色胺和甲肾上腺素吸收的阻滞剂,适用于对其他抑郁药疗效不明鲜或不能耐受忧郁的病人,同时盐酸安非他酮还可以用于戒烟、病毒感染或性功能障碍的辅助治疗。
马拉韦罗(maraviroc)是由辉瑞公司研制,2007年8月6日由美国FDA批准上市。马拉韦罗是一种 CCR5受体拮抗剂,CCR5受体是HIV感染的必经途径,因此它可以作为一种广谱抗HIV药物,临床用于与其他抗反转录病毒药物联合用于治疗成人HIV-1感染。
应用[1]
3’-氯苯丙酮则是合成盐酸安非他酮、达泊西汀及马拉韦罗等药物的关键中间体。
1. 制备3-氯苯丙醇。
3’-氯苯丙醇作为合成达泊西汀的一个重要的中间体,对整个药物的成本、质量均起到关键性作用。关于R-3’-氯苯丙醇的合成报道,主要集中于以3’-氯苯丙酮为原料,经还原剂,合成目标产物。
以四氢呋喃为溶剂,螺硼酯类化合物为催化剂,合成目标化合物,此工艺溶剂和催化剂成本较高。以95%乙醇为溶剂,硼氢化钾为还原剂,成本较低。但合成的产物为混旋物,需要拆分后方可形成目标产物,最终总收率低,导致成本高。以DMSO为溶剂,且手性催化剂不常见成本较高。后处理复杂,能耗较大。以乙二醇二甲醚为溶剂,硼氢化钠为还原剂。溶剂成本较高,且产品为混旋物,需经过拆分。
综上,在R-3’-氯苯丙醇的合成工艺中,普遍存在溶剂和还原剂成本 高、后处理困难、反应进程不易控制、选择性不高、手性纯度不高等缺点。综上,对R-3’-氯苯丙醇的合成工艺研究,开发一条成本较低、处理方便、产品质量 较好的生产工艺,对上述药物的合成及相关疾病的治疗具有重要意义,同时具有很广的市场前景。
采用3-氯苯丙酮合成3'-氯苯丙醇的工艺,具体步骤如下:
1)向95%乙醇依次加入3’-氯苯丙酮、左旋脯氨醇进行搅拌;
2)待反应液完全溶解后进行冷却;
3)将硼氢化钾分批加入反应液中,加入完毕后保温;
4)将反应液加热回流反应后,将反应液减压浓缩;
5)向反应液中加入正己烷,加热,再加入活性炭进行保温脱色;
6)将反应液进行过滤,并将滤饼用500-700ml正己烷淋洗,收集滤液;
7)将滤液进行析晶、过滤,滤饼用300-500ml正己烷淋洗一次,真空干燥,得3'-氯苯丙 醇。
2. 制备一种马拉韦罗中间体。
所述方法包括步骤:
1) 使3-氯苯丙酮和3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷反应得到结构如式5所示的化合物;
2) 使结构如式5所示的化合物与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺反应生成结构如式4所示的化合物;
3) 将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物;和
4) 将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2, 4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物;
制备[3]
方法1:采用间氨基苯丙酮与亚硝酸钠经重氮化、氯化后获得,间氨基苯丙 酮与亚硝酸钠之间的摩尔比为1∶1~1∶1.2,其反应方程式为:
具体操作步骤为:将间氨基苯酮与适量盐酸加入反应釜中,搅拌冷却至0℃,滴加亚硝酸钠的 水溶液,温度控制在0~5℃,用淀粉碘化钾试纸检测过量的亚硝酸存在,在搅拌状态下,将重氮盐溶液加入到已冷却至0℃,预先配制好的氯化亚铜溶液中,得 粗品3’-氯苯丙酮,先用盐酸和水分别洗二次,再用5%碳酸钠溶液清洗,最后 再用清水洗、干燥、减压蒸馏得产品,其收率为60.5%左右,其含量为90%~95%。
方法2:采用对苯丙酮的氯化获得3’-氯苯丙酮,该方法所用到的化学品有: 苯丙酮、三氯化金属盐、溶剂A、氯气Cl2,其中溶剂A为既能溶解苯丙酮又能 混溶三氯化金属盐,其反应方程式为:
其操作步骤如下:
第一步、在反应釜中加入三氯化金属盐和溶剂A适量,在搅拌状态下滴加苯丙 酮溶液,通入氯气Cl2,在温度为15~70℃的范围内进行色谱跟踪该反应,约6~10 小时停止通氯;
第二步、低温水解;
第三步、水洗分层;
第四步、减压蒸馏得目标粗品;
第五步、在170℃左右温度条件下精馏粗品得含量为99.7%~99.9%的精品;其收率为88%~90%;
主要参考资料
[1] CN201610255249.6.一种马拉韦罗中间体及其制备方法
[2] CN201810278275.X .一种3′-氯苯丙醇合成工艺
[3] CN200410065482.5.一种制备3’-氯苯丙酮的方法
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