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(1S,3AR,6AS)-八氢环戊烷并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备...
背景及概述[1]
(1S,3AR,6AS)-八氢环戊烷并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐是一种S构型氮杂环,是特拉匹韦中间体。S构型氮杂环作为立体化学中常见的化合物以及多种药物的重要中间体广泛被人关注。(1S,3AR,6AS)-八氢环戊烷并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐可由顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为原料通过五步反应制备得到。
制备[1]
步骤一:
将131kg的K2CO3溶入125kg的水中,加入25kg化合物SM和125kg正庚烷,搅拌1h,降温到0-15℃,控温0-15℃,缓慢滴加326kgB℃2O到反应体系中,加料完毕,0-15℃保温搅拌3h,反应完毕,将得到的有机层用浓缩后即得化合物A。
步骤二/步骤三:
在净含量为70kg的化合物A,98kg的N配体和400kg的甲基叔丁基醚加入到反应釜中,将体系降温至-80~-70℃,缓慢滴加312kg的1.2mol/L的仲丁基锂溶液,加毕,保温搅拌3小时。通入35kgCO2,加毕保温搅拌1小时。反应完毕,将体系加热至0-10℃,即可得到化合物B(收率:90%,S:R=75:25)。加450kg的水,分液,水相用3NHCl调pH=3.0-3.5,调节完毕,用甲基叔丁基醚萃取,将甲基叔丁基醚浓缩,浓缩后加90kg的甲苯并将体系升温到30-40℃,加50kg的手性化合物H,将体系回流3h,缓慢降温至10-20℃并保温搅拌2-3小时。离心即得化合物C(两步收率:50%,ee=100%)。
步骤四/步骤五:
将100kg化合物C加入到200kgMTBE中,加入400kg0.5N的盐酸溶液,在0-15℃搅拌0.5小时,分液,有机相水洗,加入84kg叔丁醇和5.7kgDMAP,滴加(B℃)2O,加毕,搅拌5小时,反应完毕,反应液用硫酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤,加入71.6kg叔丁醇和57kg甲磺酸,搅拌11小时,反应完毕,加入400kg的30%的碳酸钾溶液,搅拌0.5小时,分液,有机相浓缩至无溶剂馏出,加入250kg乙酸乙酯和63.2kg甲醇,控温体系温度0-10℃,滴加25kg草酸的240kg甲基叔丁基醚溶液。滴加完毕,保温搅拌7-8小时。离心,滤饼用适量乙酸乙酯淋洗。滤饼在35-45℃之间减压干燥16-17小时或重量无变化。即得到化合物E((1S,3AR,6AS)-八氢环戊烷并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐)。
参考文献
[1] [中国发明] CN201510519658.8 (1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法
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