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氘代甲醇的应用
背景及概述[1]
氘代甲醇是一种重要的化学原料和氘代药物中间体。其在化学合成中,是一种常用的核磁共振氢谱检测试剂,广泛应用于实验研究工作。而近年来,由于氘代药物成为药物研究的一个热点,氘甲醇在氘代药物的研究中也得到了广泛的应用。目前有众多的氘代药物在进行临床研究,如氘代丁苯那嗪、氘代文拉法新、氘代托法替尼、氘代替卡格雷、氘代吡非尼酮、氘代帕罗西汀、氘代阿扎那韦等氘代药物。
制备[1]
一种提供全氘代甲醇的制备方法,具体为:开启氘气和一氧化碳的阀门,控制体积比为1:1先进行预混(氘气和一氧化碳分别为2kg和14kg,共16kg)。在5.5MPa压力下,以2L/秒的速度,通过210~380℃的氧化金:氧化铂:氧化铑=1:3:2(质量比)的催化剂床层,连续循环反应24小时后,在分离釜得到全氘代甲醇反应液,将所得反应液,经过精馏制得全氘代甲醇:3.2kg,收率为35.5%,GC纯度99.8%。元素分析理论值:C33.30%、D22.34%、O44.36%;测量值:C33.32%、D22.33%、O44.35%。
应用[2]
氘代二甲胺盐是一种应用广泛的有机化工原料,常用作生产医药、农药中间体的合成,其可以作为氘代原料合成氘代药物。用氘代甲醇制备氘代二甲胺盐的方法如下:
(1)制备对甲苯磺酸氘代甲酯
在250ml的三口烧瓶中,加入90g氢氧化钠,144ml水,加入氘代甲醇16.2克,冰水浴降到0度,滴加对甲苯磺酰氯103g的四氢呋喃溶液144ml,滴加完毕后自然升温至室温,搅拌过夜。过滤,母液用乙酸乙酯萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩干,得无色油状物对甲苯磺酸氘代甲酯82.5g。
(2)制备N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯
称取1.2g(30mmol,3.0eq)氢化钠(60%)加入到干燥后的15mL四氢呋喃中,氮气保护下,冷却至0℃,加入原料氨基甲酸叔丁酯1.17g(10mmol,1.0eq),搅拌30分钟后,加入对甲苯磺酸氘代甲酯3.8g(20mmol,2.0eq),加完后,加热至65-70℃,回流搅拌过夜。TLC监控反应,原料消失后,冷却至室温,缓慢滴加冰水淬灭反应,用30mL乙酸乙酯萃取,水洗(3*20mL),有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩制得淡黄色油状物N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯0.95g,收率:62.9%。LCMS(ESI,m/z):calcdforC7H9D6NO2[M+H]+151.2。
(3)制备氘代二甲胺盐酸盐
将原料N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯0.95g(6.3mmol,1.0eq)加入到10mL乙酸乙酯中,通入干燥的氯化氢气体,室温下搅拌过夜。TLC监控反应,原料消失后,过滤,乙酸乙酯淋洗,制得氘代二甲胺盐酸盐0.35g,收率:64%。ESI-MSm/z(%):52.10(100%)[M+H]+。
主要参考资料
[1][中国发明]CN201810159452.2一种全氘代甲醇的制备方法
[2][中国发明]CN201711130719.7一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法
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