背景^[1-3]

蛋白磷酸酯酶-1B抗体是可以特异性结合蛋白磷酸酯酶-1B的一类多克隆抗体，主要用于检测蛋白磷酸酯酶-1B的Western Blot、IHC-P、IF、ELISA、Co-IP等多种免疫学实验。

蛋白磷酸酯酶-1(抗原)英文名称为PP1，是化学式C16H21N5为，分子量为283.37144的化学物质。

PP1是一种纳摩尔级的Lck和FynT抑制剂，作用于T细胞，抑制anti-CD3诱导的蛋白-酪氨酸激酶活性，IC50为0.5μM，作用于Lck和FynT选择性比ZAP-70高，且与非T细胞依赖性的12-豆蔻酸-13-乙酸佛波醇/IL-2诱导的T细胞增殖相比，PP1优先抑制T细胞受体依赖性的anti-CD3诱导的T细胞增殖(IC50为0.5μM)。

PP1(1μM)选择性抑制IL-2基因的诱导，但不抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或IL-2受体基因。PP1也抑制Src(IC50为170 nM)和Hck(IC50,20 nM)。PP1杀菌防腐剂抑制A-431表皮生长因子受体自磷酸化(IC50为0.25μM)效果低50-100倍。

PP1也抑制Kit和Bcr-Abl酪氨酸激酶，IC50分别为∼75 nM和1μM。PP1完全废除响应SCF的M07e细胞增殖，IC50为0.5–1μM。PP1(1μM)作用于完整细胞，抑制SCF诱导的c-Kit自磷酸化，且抑制MAPK和Akt的活化。

PP1抑制肥大细胞疾病中发现的c-Kit组成性突变激活形式(D814V和D814Y)的活性，作用于表达突变型c-Kit的大鼠嗜碱性的白血病细胞系RBL-2H3，并触发细胞凋亡。PP1作用于表达Bcr-Abl的FDCP1细胞，降低转录因子5和MAPK的信号转导和激活，且促发凋亡。

应用^[4][5]

用于新型蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂的设计、合成及生物活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTPIB)是胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子。小鼠PTP1B基因敲除及反义核苷酸治疗实验表明PTP1B是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标。因此,小分子PTP1B抑制剂可能成为治疗Ⅱ型糖尿病以及肥胖症的新途径。

近年来,运用基于PTP1B酶三维结构的设计方法,已经发现了大量的高效、高选择性的小分子抑制剂,很多化合物对PTP1B的抑制活性已经达到了纳摩尔级。然而,令人遗憾的是,这些化合物本身具有较高的负电荷,在生物体内主要以负离子的形式存在,不利于透过细胞膜,导致生物利用度差；有些抑制剂对不同的PTPase的选择性不好,不利于有效作用于特定的PTPase靶点。

这些因素限制了它们被开发成为有治疗价值的药物。寻求有效性、特异性和药学性质之间的平衡,是研究和开发小分子PTP1B抑制剂作为口服抗糖尿病药物所面临的巨大挑战。

设计、合成并筛选出高效且细胞膜通透性好的特异性PTP1B抑制剂。主要研究成果如下：(利用基于结构设计的方法,以底物酪氨酸磷酸酯为模板：以萘环替代苯环；以羧酸替代底物的磷酸酯部分,模拟其与酶的催化位点结合；

同时,引入疏水性基团,使其与催化位点周边的区域通过疏水性作用结合,设计合成出了三个系列萘丙氨酸衍生物及类似物。活性研究表明,这些化合物是一类高效的、竞争性的PTP1B抑制剂,可以与底物共同竞争酶的结合位点；

对于其他PTPase具有较好的选择性,比较PTP1B和TCPTP,77a、79h和810分二丙二醇丁醚别表现出3倍、6倍和7倍的选择性。同时,这些化合物对CDC25B具有较明显的抑制作用。

参考文献

[1]New Prenylated Flavanones from Erythrina abyssinica with Protein Tyrosine Phosphatase 1B(PTP1B)Inhibitory Activity[J].Long Cui,Hyun Lee,Derek Ndinteh,Joseph Mbafor,Young Kim,Thi Le,Phi Nguyen,Won Oh.Planta Med.2010(07)

[2]5-Arylidene-2-phenylimino-4-thiazolidinones as PTP1B and LMW-PTP inhibitors[J].Rosaria Ottanà,Rosanna Maccari,Rosella Ciurleo,Paolo Paoli,Michela Jacomelli,Giampaolo Manao,Guido Camici,Christian Laggner,Thierry Langer.Bioorganic&Medicinal Chemistry.2009(5)

[3]Synthesis and biological evaluation of heterocyclic ring-substituted maslinic acid derivatives as novel inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B[J].Wen-Wei Qiu,Qiang Shen,Fan Yang,Bo Wang,Hui Zou,Jing-Ya Li,Jia Li,Jie Tang.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2009(23)

[4]Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors isolated from Morus bombycis[J].Duc Manh Hoang,Tran Minh Ngoc,Nguyen Tien Dat,Do Thi Ha,Young Ho Kim,Hoang Van Luong,Jong Seog Ahn,KiHwan Bae.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2009(23)

[5]孙良鹏.新型蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D].延边大学,2011.