背景及概述^[1][2]

二甲氨基乙醛缩二乙醇含有活泼的氨基，能够发生酰胺化、成盐等反应，是重要的医药中间体，特别是在深海海绵生物碱，嘲噪生物碱和他汀类降脂药物合成方面。如果吸入二甲氨基乙醛缩二乙醇，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用

二甲氨基乙醛缩二乙醇含有活泼的氨基，是重要的医药中间体，如可用于合成马来酸阿法替尼。法替尼是由德国的勃林格殷翰姆公司研发的一种多靶点的口服小分子药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。

它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。该药在2013年7月12日通过美国FDA的审批。商品名为Gilotrif。马来酸阿法替尼(I)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨 基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐。勃

林格殷格翰公司的原研中国专利CN1867564B号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(V)为起始原料，在碱性催化剂叔丁醇 钾催化下与S-3-羟基-四氢呋喃发生卤素氟的取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(1)；中间体(1)经过6-位的硝基还原，得到 相应的氨基化合物(2)；该化合物(2)与二乙基磷乙酸发生酰胺化反应得到中间体(3)，该中 间体(3)经过与二甲胺基乙醛缩二乙醇发生Wittig-Horner-Emmons反应，得到阿法替尼 (I)。

结合其他文献分析，都是以起始物料V与手性中间体S-3-羟基-四氢呋喃对接，然 后进行后续反应，得到阿法替尼。实验发现，现有文献存在以下缺陷：手性中间体S-3-羟基-四氢呋喃价格较贵，且在后续多步反应中损失较大；以中间体3进行的Wittig-Horner-Emmons反应产生的终产品I，杂质较多，不易除 去。针对以上问题，寻找更经济、实用的路线合成阿法替尼，非常有必要。

有研究开发一种阿法替尼中间体化合物Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-消光粉喹唑啉胺还原得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-氨基-4-喹唑啉胺Ⅳ，再与二乙磷乙酸发生缩合反应得Ⅲ，再与二甲氨基乙醛缩二乙醇发生Wittig-Horner-Emmons反应得关键中间体Ⅱ。

主要参考资料

[1] CN201硬脂酸1801610406764.X种阿法替尼制备方法

[2] 系列氨基乙醛缩醇化合物的合成