氟苯尼考助溶剂的主要应用

氟苯尼考助溶剂的主要应用

来源：凯茵工业添加剂编辑：凯茵化工人气：120 时间：2020-10-24

背景及概述^[1]

氟苯尼考(化学名：氟甲砜霉素)是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、安全高等特点，尤其是无潜在的致再生障碍性贫血、致癌和致突变作用，对敏感菌所致的动物疾病疗钙锌热稳定剂效显著，是治疗伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门杆菌引起的各种感染的首选药物，该药目前已在20多个国家上市，由于氯霉素有严重致再生障碍性贫血的不良反应，已禁用于食品动物，因此在食品动物疾病防治上，氟苯尼考具有广阔的应用前景。在国内氟苯尼考已被批准用于猪、牛、禽、鱼多种动物，应用制剂主要为预混剂、注射剂和可溶性粉等。氟苯尼考预混剂、可溶性粉、注射剂对鸡肠杆菌病的有效率70％、90％、93.3％，氟苯尼考饮水剂和注射剂可有效控制重症大肠杆菌病，预混剂可作为预防用药或早期轻度感染的治疗，可见氟苯尼考的水溶性会影响其生物利用度。研究人员从溶剂入手，推出了很多氟苯尼考注射剂及氟苯尼考专用溶剂，但在使用中仍存在一些问题。如溶解过程中若有水存在，氟苯尼考将会析出，溶液变混浊。低温下溶解速度较慢或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀，用有机溶剂助溶的氟苯尼考溶液在集团化养殖浓配时，常因析出造成饮水器阻塞，给规模化养殖带来极大不便。

目前常用30％氟苯尼考注射液都以有机溶剂配制，常引起局部刺激及毒性反应，有机溶剂的添加还提高制剂成本，给养殖户增加了经济负担。鉴于上述原因，开发性能优良的水溶性氟苯尼考一直是兽药领域研究的热点。文献报道的提高氟苯尼考水溶性的方法可分为两大类：一是物理方法包括加助溶剂微粉化、环糊精包合、羟丙β-环糊精包合等，此类方法的助溶效果普遍不理想，溶解速度慢、溶出度小、难以满足制剂和浓配使用的需求，另一是化学方法即将氟苯尼考制成无活性的前药进入动物体后代谢为氟苯尼考发挥作用其特征是水溶性远大于物理方法。目前国内主要从改变药物剂型的角度改善氟苯尼考水溶性，而国外已着手对其结构进行修饰和改造，制成了氟苯尼考磷酸酯，极大改善了其水溶性，但该产品化学合成反应条件苛刻，价格昂贵，不易实现工业化生产。氟苯尼考助溶剂主要用于氟苯尼考各种制剂的制备中。

应用^[2-4]

1）制备一种氟苯尼考微囊制剂，其制作原料包括氟苯尼考、氟苯尼考助溶剂、无水葡萄糖和助剂，且所述氟苯尼考、氟苯尼考助溶剂与无水葡萄糖之间的质量比为1:1:2.5-3.5，所述助剂的质量占氟苯尼考、氟苯尼考助溶剂与无水葡萄糖总量的1/5-1/3。本发明用特定占比的氟苯尼考制得的微囊制剂，其配合相关助剂，使得药物服用后，有效增强了灭菌和灭寄生虫的效果；并且药物用量少，药物峰浓度降低，药物的毒副作用大大减少，安全性更高。

2）制备一种高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物，包括以下组分，以重量百分比计氟苯尼考或氟苯尼考药学上可以接受的盐：5~15份；氟苯尼考吸附载体：20~60份；吸收促进剂：1~2份；氟苯尼考助溶剂：10~30份；本发明提供的氟苯尼考包合物，有效地提高氟苯尼考的溶解性，改善其生物利用度，缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。本发明提供的制备方法先将氟苯尼考吸附载体、吸收促进剂及氟苯尼考助溶剂混合，再水浴控温下加入氟苯尼考或氟苯尼考药学上可以接受的盐，搅拌，保温，干燥制得氟苯尼考包合物；工艺操作简单，节省了大量的时间和人力，制备过程不用使用有机溶剂，使得制备方法安全可靠、无污染，工艺简单，容易实现。

3）制备一种复方替米考星纳米乳抗菌药物，粒径在1-100nm之间，其组成成份及质量百分比为：替米考星0.01%~15.2%、氟苯尼考0.001%~2.12%、表面活性剂13.38%~36%、助表面活性剂0~26.5%、油2.43%~5.32%、氟苯尼考助溶剂0.004%~2.12%、替米考星助溶剂0~2.07%、蒸馏水14.89%~84.17%，上述原料的质量百分比之和为100%。该药物外观呈淡黄色澄清透明的液体，具有粘度低、稳定性好、分散性强、吸收迅速等特点，并可提高药物的生物利用度、使药物在体内的半衰期延长、疗效增强、毒性降低，并具有缓释和靶向作用。

制备^[5]

将氟苯尼考7.16克(0.02摩尔)、三乙胺6.07克(0.06摩尔)、丁二酸酐4克(0.04摩尔)，加入到盛有二氯甲烷的带有干燥系统的园底烧瓶中，20℃下搅拌，G254薄层检测跟踪(聚氨酯涂料展开剂为氯仿∶甲醇∶乙酸乙酯∶水＝15∶6∶15∶1产品的Rf＝0.32，氟苯尼考的Rf＝0.74)，约2小时反应完毕，以10％的盐酸洗涤有机层，再用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经浓缩得到氟苯尼考丁二酸单酯9克，收率为98.3％。将所得的氟苯尼考丁二酸单酯9克溶解于无水乙醇中，10℃和氢氧化钠溶液进行反应，得到氟苯尼考丁二酸酯钠9.2克，收率为98％。