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1,3-二-O-(叔-丁基二甲基硅烷基)卡泊三醇的制备
背景及概述[1]
1,3-二-O-(叔-丁基二甲基硅烷基)卡泊三醇为合成卡泊三醇的重要中间体,卡泊三醇是一种合成的维生素D衍生物,用于成人患者的寻常性银屑病(牛皮癣),是局部治疗银屑病的一线药物。卡泊三醇1991年在欧洲上市,目前已在包括美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。
制备[1]
1,3-二-O-(叔-丁基二甲基硅烷基)卡泊三醇制备如下:
将100ml含葡萄糖1%,玉米浆1%,磷酸二氢钾0.05%,pH6.5(盐酸调节)的培养基放入发酵罐,灭菌后接入草酸青霉菌P.oxalicumAS3.7766种子液,通气搅拌,26.5℃培养2天,将化合物2加入到0.1%的吐温80溶液中,制成混悬液,并加入到发酵罐中,底物投料浓度5g/L,继续发酵3天,终止反应后,用乙酸乙酯萃取发酵液,静置分层,取有机层减压浓缩得到化合物3粗品,再用甲苯、氯仿混合溶媒反复重结晶,得化合物3精品(含量95%,收率55%)。
将化合物3(42.9g,0.1mol)加入200mlDMF中溶解,然后加入咪唑(29.9g,0.44mol)和TBDMSCl(33.2g,0.22mol),15℃搅拌2小时后,减压浓缩至少量,冲入50ml乙醇,降至室温稀释于冰水中,过滤,滤饼用水洗涤后烘干,得61.6g化合淬火剂物4,收率95.8%。
将化合物4(65.7g,0.1mol)加入吡啶(200ml)中,搅拌溶解后降温至-35℃硫化锌,向其中通入O3气体,进行氧化反应。TLC跟踪反应至原料反应完全后停止通O3气体,向其中通入N2将O3赶净后升至室温,依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤后减压浓缩至干,得浅黄色油状化合物5(48.2g)。(收率83.9%)
将化合物5(45g,78mmol,实施例3-1制备)和化合物6(65g,0.19mol)加入DMF(300ml)中,加热至90℃搅拌反应4小时,TLC检测反应完成后冷至室温,倒入水中,过滤,滤饼用水洗涤后烘干,得浅黄色固体化合物7(35.6g),收率59.5%。
将氯化钙(6.1g,55mmol)和硼氢化钠(4.2g,11mmol)加入50ml乙醇和15ml四氢呋喃混合溶剂中(70ml)中,降至-10℃,投入起始物7(35g,55mmol),保温搅拌4h,TLC监测反应完后,向其中加入水(500ml)终止反应,然后加入乙酸乙酯(500ml*3)萃取,合并有机相后用水洗涤,干燥,过滤,减压浓缩至干得浅黄色油状物。剩余物柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷=1/10作为流动相)得化合物9(15.1g,收率43%)。
参考文献
[1]CN105624215-一种卡泊三醇合成新方法
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