背景及概述^[1]

(3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，可用于制备多西他赛。多西他赛属于抗肿瘤药微管抑制剂，是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经过结构修饰得到的一种新的抗肿瘤药物，相对紫杉醇有更强的肿瘤杀伤作用，其吸收更快，作用时间更长，是一种新的活性更强的紫杉醇类衍生物。在世界80多个国家和地区获准上市，临床应用于乳腺癌，卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌等。

制备^[1]

(3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯制备如下：

碳黑

（1）苯甲醛10.6g（0.1mol）溶解于50ml四氢呋喃，加入4A分子筛15g，再加入叔丁氧羰基胺9.3g（0.08mol），氮气保护下室温搅拌20小时，过滤，减压除去四氢呋喃和过量的苯甲醛得亚胺中间体Ⅰ14g；淡黄色油状物；

（2）上步所得亚胺中间体Ⅰ14g加入二氯甲烷50ml，加入吡啶7.9g，降温至-20℃，10g乙酰氧基乙酰氯分三次缓慢滴加入反应体系，保温30分钟，升温至0℃保温2小时，再升至20℃反应10小时，用200ml二氯甲烷稀释，10%盐酸20ml洗涤，10%碳酸钠水溶液20ml洗涤，有机层10g无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，正己烷：乙酸乙酯=1：1（体积比）共60ml重结晶，得到类白色固体氮杂环丁酮中间体Ⅱa和Ⅱb18g；

（3）上步所得的Ⅱa和Ⅱb混合物18g溶解于60ml乙酸乙酯中，快速搅拌下缓慢滴加石油醚400ml，15℃搅拌10小时，减压抽滤，用20ml石油醚洗涤滤饼，得Ⅱa 11.5g；

（4）11.5g（0.038mol）Ⅱa溶解于2mol/L的氢氧化钾水溶液40ml，40℃搅拌48小时，TLC检测反应基本进行钙锌热稳定剂完全，二氯甲烷100ml分两次提取，有机相无水硫酸镁10g干燥，过滤除去固体，加入吡啶4g降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加5.5g三乙基氯硅烷，0℃保温1小时，室温反应10小时，加入5g活性炭搅拌30min，过滤，滤液减压除去二氯甲烷得到(3R,4S)-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氧-氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯，为无色液体， 12.8g，纯度98.63%。

主要参考资料

[1] CN201010177213.3 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法