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(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇的制备

来源:凯茵工业添加剂 编辑:凯茵化工 人气:82 时间:2020-07-17

背景及概述[1]

(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇是一种医药中间体,可由5-溴烟腈通过三步反应制备得到。有文献报道(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇可用于制备化合物(S)-1-(((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯] -3-基)甲氧基)嘧啶-5- yl)甲基)哌啶-2-羧酸,该化合物是一种PD1/PD-L1抑制剂。

制备[1]

步骤1:合成5-乙烯基烟腈

在室温下,用氮气吹扫5-溴烟腈(2g,0.12mol)和三丁基乙烯基锡(95.3g,300mmol)在DMF(200mL)中的搅拌溶液。向该混合物中,添加Pd(PPh34(13.84g,12mmol),并再次用氮气吹扫20分钟。然后将混合物在80℃加热4小时。完成后,将反应混合物用水(200mL)稀释,并用EtOAC(3200mL)萃取。有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过使用在己烷中的10%EtOAc的柱色谱法(硅胶,100-200#)纯化粗产物,以获得作为灰白色固体的5-乙油墨附着力促进剂烯基烟腈(产率:10.5g,67%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.55(d,J = 10.8 Hz,1H),6.17(d,J = 17.6 Hz,1H),6.80(m,1H),8.52(s,1H),8.90(s,1H),9.03(s,1H)。

步骤2:5-甲酰基烟腈的合成

在0℃下,将5-乙烯基烟腈(10.5 g,81 mmol)在丙酮(200 mL)和水(40 mL)中的搅拌溶液中,加入OsO4(82 mL,2.5 wt%的叔丁醇溶液,8.1mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(29g,242m德固赛碳黑mol)并搅拌3h。向该混合物中加入NaIO4(60 g,282 mmol),并将该反应混合物在室温搅拌12小时。反应完成后,将反应混合物用水(300mL)稀释并用DCM萃取(2 x 400毫升)。有机层经硫酸钠干燥,过滤并蒸发,得到粗产物。粗产物在combiflash色谱上纯化,使用30%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂,得到黄色的5-甲酰基烟腈,固体(产率:7.9g,74%)。 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),9.29(s,1H),9.31(s,1H),10.12(s,1H)。

步骤3:(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇的合成

在0℃下向5-甲酰基烟腈(12g,91mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌溶液中,30分钟内分批加入硼氢化钠(5.12g,136mmol),并在0℃下搅拌混合物2小时。TLC显示完成后,将反应混合物浓缩并将残余物用水(100mL)和DCM(200mL)稀释。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。使用1%MeOH的DCM溶液,通过柱色谱法(硅胶,100-200#)纯化粗产物,得到(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇,为黄色固体(收率:7.4g,60.7%)。 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ4.50(bs,1H),5.54(s,2H),8.19(s,1H),8.80(s,1H),8.91(s,1H)。

参考文献

[1] WO2019087214 - PYRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PD1/PD-L1 ACTIVATION

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