背景及概述^[1]

(R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯是利奈唑胺合成的中间体。在低级抗菌剂中，利奈唑胺是对许多病原微生物具有抗微生物活性的近期合成类抗菌剂。

制备^[1]

步骤（1):3-氟-4-吗啉基硝基苯

在40-50℃下在乙晴溶剂(115ml)的存在下，将3，4-二氟硝基苯(100克)缓慢添加到吗啉(76.6克)、三乙胺(23ml)的混合物中。将反应物在回流温度下加热6小时，冷却至25-30℃。然后将水(600ml)缓慢添加甲氧基丁醇到反应物中，然后冷却至0-5℃。将反应混合物搅拌1小时。过滤固体以得到134克的3-氟-4-吗啉基硝基苯。

步骤(2)：3-氟-4-吗啉基苯胺

添加甲醇(1.35升)和3-氟-4-吗啉基硝基苯(134克)至高压釜中，并随后添加雷尼镍(20.5克)。将该系统用氮气和氢气吹扫(nush)。氢的压力设置为4·0kg/cm^-2。将反应混合物在45-50℃、H₂压力下搅拌8小时，并用TLC跟踪反应直至完成。将反应混合物通过硅藻土过滤并在＜50℃的温度下U/真空下将滤液蒸馏/蒸发完全。将反应物冷却至25-30℃。向其中添加DM水(400ml)。在25-30℃搅拌1小时。过滤固体以得到105克3-氟-4-吗啉基苯胺。

步骤(3）：N-[3-氯-2-(R)-羟基丙基]-3-氟-4-吗啉基苯胺

将3-氟-4-吗啉基苯胺(100克)与R-表氯醇(59克)混合，添加叔丁醇(500ml)并加热至回流温度16小时。将溶剂蒸馏以得到156克N-[3-氯-2-(R)-羟基丙基]-3-氟-4-吗啉基苯胺。

步骤(4)：(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-噁唑烷-2-酮

将N-[3-氯-2-(R)-羟基丙基]-3-氟-4-吗啉基苯胺(156克)溶解在二氯甲烷(1.5升)中，在室温下添加羰基二咪唑(87.4克)，在25-30℃下搅拌24小时。然后用水洗涤三次(750ml×3)。经Na₂SO₄干燥。蒸馏二氯甲烷以得到156克的粗品(5R)-5-(氯甲基)-3-[3-氟-4-[4-吗啉基]苯基]-2-唑烷酮，其从乙酸正丁反渗透杀菌剂酯(100ml)中进一步分离并结晶以得到83克(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-噁唑烷-2-酮。

步骤(5)：(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯

将(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-噁唑烷-2-酮(83克)与乙酸钠(43克)混合并添加二甲基甲酰胺(320ml)。将反应物加热至120℃并搅拌8-10小时。然后将其冷却至25-30℃。过滤无机盐并用DMF(10ml)洗涤。添加DM水(1.0升)至圆底烧瓶中。在20-05℃下在60分钟内缓慢添加上述反应物至水中并在20-25℃下搅拌30分钟。过滤所沉淀的固体，在50℃干燥所述物质5-6小时以得到65克(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯。

步骤(6)：(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇

将(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯(62克)与四氢呋喃(300ml)混合，冷却至0-5℃。在0-5℃缓慢添加叔丁醇钠(17.5克)，随后在10-15℃缓慢添加DM水(620ml)。在10-15℃下将反应物搅拌30分钟。反应完全后，添加二氯甲烷(300ml)，进一步用二氯甲烷(120ml)萃取。在U/真空下将溶剂完全蒸发。将所沉淀的固体用己烷(150ml)结晶。过滤所分离的固体并用己烷洗涤。在50-55℃干燥所述物质以得到50克(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇。

步骤(7)：(R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯

将二氯甲烷（250ml)中的（R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(50克)和三乙胺(42.6克)在冰浴中冷却并用甲烷磺酰氯(38.2克)处理。在0-5℃下将混合物搅拌30分钟。过滤所沉淀的产品并用冷的DM水(250ml)洗涤。在50-55℃干燥所述物质以得到40克(R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯。

参考文献

[1][中国发明]CN201280009854.5利奈唑胺及其新中间体的新制备方法