背景及概述^[1-2]

(S)-吡咯烷-3-甲醇是一种医药中间体，可由衣康酸二甲酯为起始物料，通过五步反应制备得到。有文献报道其可用于制备vanin-1抑制剂。

制备^[1]

步骤一、

在室温下向衣康酸二甲酯(25g，158mmol)在甲醇(150ml)中的溶液中加入(R)-1-苯基乙胺(20ml，158mmol)。 将所得混合物搅拌18小时并浓缩。 将残余物溶解在甲苯(100ml)中，并在室温下加入对甲苯磺酸(3.0g，16mmol)。 将混合物回流16小时并浓缩。 将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液；己烷/乙酸乙酯＝ 1/1至1/3)，得到(3S)-5-氧代-1-(((1R)-苯乙基)吡咯烷-3-羧酸甲酯) 呈白色固体状(14.0 g，56.5 mmol，36％)和呈黄色油状的(3R)-5-氧代-1-((1R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(18.7 g，75.5 mmol ，48％)。

步骤二、

在氮气氛下，向氢化铝锂(4.55 g，120 mmol)在环戊基甲醚(100 ml)中的浆液中逐滴滴加(3S)-5-氧代-1-((1R)-苯乙基)吡咯烷-3-羧酸盐(14.0 g，56.5 mmol)。 将所得混合物搅拌15分钟，并逐渐温热至室温。 一小时后，通过在0℃下加入饱和硫酸钠水溶液淬灭反应，并通过过滤除去所得固体物质。 浓缩滤液得到((3S)-1-((1R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)甲醇(6.62g，32mmol，57％)。

步骤三、

在0℃下，向((3S)-1-((1R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)甲醇(6.62 g，32 mmol)和咪唑(4.77 g，70 mmol)防老剂的N，N-二甲基甲酰胺(90ml)中加入叔丁基二甲基氯硅烷(5.28g，35mmol)，并将得到的混合物加热至室温。 将反应混合物搅拌过夜并倒入水中。 用乙酸乙酯萃取。 有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。 浓缩溶液，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液；己烷/乙酸乙酯＝ 90/10至75/25)，得到(3S)-3-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((1R)-1-苯基乙基)吡咯烷(8.81 g，27.6 mmol，86％)，为无色油。

步骤四、

在室温下，向(3S)-3-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((1R)-1-苯基乙基)吡咯烷(8.81 g，27.6 mmol)在1,2-二氯乙烷(75ml)中的溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(8.1ml，75mmol)。将所得混合物回流5小时，然后冷却至室温。向棕色溶液中加入二异丙基乙胺(2.3ml，13mmol)。将混合物再回流3小时并浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于甲醇(75ml)中并回流1小时。减压浓缩后，加入1N盐酸水溶液。用乙酸乙酯洗涤水溶液，并用固体碳酸钾碱化。将碱性溶液冷却至0℃，并加入二碳酸二叔丁酯(6.3g，29mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液。将所得混合物搅拌3小时。有机材料用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；己烷/乙酸乙酯＝ 3/1至1/2)，得到(S)3-(羟甲基)吡咯烷-叔丁基-1-羧酸盐(2.96 g，14.7 mmol，53％)，为无色油。

步骤五、

在室温下，将圆底烧瓶中的(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔韩华PVC糊树脂丁酯(2.96g，14.7mmol)与4N氯化氢的乙酸乙酯(30ml)溶液混合。将混合物搅拌2小时并真空浓缩。 将残余物用乙醇(10ml)稀释，并加入固体碳酸钾。向所得浆液中加入少量水，直到产生气泡。 2小时后，进行过滤以除去固体物质，并将滤液浓缩，得到呈橙色油状的(S)-吡咯烷-3-甲醇(1.49g，14.7mmol，＞ 99％)。

参考文献

[1]From PCT Int. Appl., 2011019090, 17 Feb 2011

[2] From PCT Int. Appl., 2020102575, 22 May 2020